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牛乳中の母体免疫グロブリンG（IgG）は、腸内で発現するFC受容体（FCRN）を介して新生児のげっ歯類の血流に輸送されます。受容体は、関連する重鎖と同一の軽鎖（ベータ2-ミクログロブリン）で構成されているクラスIの主要組織適合性複合体（MHC）分子との顕著な構造的類似性を示しています。FCRNは、近位腸の牛乳のpHでIgGに結合し（pH 6.0-6.5）、血液のpHでそれを放出します（pH約7.5）。これら2つのpH範囲におけるFCRNの可溶性型の安定性を比較し、ヘテロダイマーはIgG結合の許容pHで著しく安定していることがわかりました。ヘテロダイマーの安定性の相関関係としてベータ2M交換の速度を使用すると、pH 6.8と比較してpH 6.1での交換は10倍以上遅いことがわかります。pH 8.0のFCRNヘテロダイマーの熱変性プロファイルは、2段階の連続した重鎖（TM = 52度C）およびベータ2M（TM = 67度C）の変性を示しています。対照的に、pH 6.0では、両方のチェーンの変性に対応する62度Cを中心とした単一の遷移が観察されます。安定性の顕著な違いは、クラスI MHC分子のようにペプチドの結合と相関しているようには見えません。これは、酸の解離と配列決定による精製FCRNの分析は、FCRNが細胞ペプチドと関連していないことを示唆しているためです。これらの結果は、FCRNヘテロダイマーのpH依存性立体構造の変化を示しており、これはその生理学的機能に関連している可能性があります。
牛乳中の母体免疫グロブリンG（IgG）は、腸内で発現するFC受容体（FCRN）を介して新生児のげっ歯類の血流に輸送されます。受容体は、関連する重鎖と同一の軽鎖（ベータ2-ミクログロブリン）で構成されているクラスIの主要組織適合性複合体（MHC）分子との顕著な構造的類似性を示しています。FCRNは、近位腸の牛乳のpHでIgGに結合し（pH 6.0-6.5）、血液のpHでそれを放出します（pH約7.5）。これら2つのpH範囲におけるFCRNの可溶性型の安定性を比較し、ヘテロダイマーはIgG結合の許容pHで著しく安定していることがわかりました。ヘテロダイマーの安定性の相関関係としてベータ2M交換の速度を使用すると、pH 6.8と比較してpH 6.1での交換は10倍以上遅いことがわかります。pH 8.0のFCRNヘテロダイマーの熱変性プロファイルは、2段階の連続した重鎖（TM = 52度C）およびベータ2M（TM = 67度C）の変性を示しています。対照的に、pH 6.0では、両方のチェーンの変性に対応する62度Cを中心とした単一の遷移が観察されます。安定性の顕著な違いは、クラスI MHC分子のようにペプチドの結合と相関しているようには見えません。これは、酸の解離と配列決定による精製FCRNの分析は、FCRNが細胞ペプチドと関連していないことを示唆しているためです。これらの結果は、FCRNヘテロダイマーのpH依存性立体構造の変化を示しており、これはその生理学的機能に関連している可能性があります。
Maternal immunoglobulin G (IgG) in milk is transported to the bloodstream of newborn rodents via an Fc receptor (FcRn) expressed in the gut. The receptor shows a striking structural similarity to class I major histocompatibility complex (MHC) molecules, being composed of a related heavy chain and the identical light chain (beta 2-microglobulin). FcRn binds IgG at the pH of milk in the proximal intestine (pH 6.0-6.5) and releases it at the pH of blood (pH approximately 7.5). We have compared the stability of a soluble form of FcRn in these two pH ranges and find that the heterodimer is markedly more stable at the permissive pH for IgG binding. Using the rate of beta 2m exchange as a correlate of heterodimer stability, we find that exchange is more than 10 times slower at pH 6.1 compared to pH 7.8. Thermal denaturation profiles of FcRn heterodimers at pH 8.0 indicate a two-step, sequential heavy-chain (Tm = 52 degrees C) and beta 2m (Tm = 67 degrees C) denaturation. By contrast, at pH 6.0, a single transition is observed, centered at 62 degrees C, corresponding to denaturation of both chains. The striking difference in stability does not appear to be correlated with the binding of peptide as in class I MHC molecules, because analysis of purified FcRn by acid dissociation and sequencing suggests that FcRn is not associated with cellular peptides. These results are indicative of pH-dependent conformational changes in the FcRn heterodimer, which may be related to its physiological function.
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