クロザピンとN-デスメチルクロザピンは、強力な5-HT1C受容体拮抗薬です

5-HT1C受容体媒介ホスホイノシチド加水分解に対する非定型抗精神病薬、クロザピン、およびHMの2つの主要な代謝物、N-デスメチルクロザピンおよびクロザピンN-酸化物の効果は、ラット脈絡叢で研究されました。クロザピンおよびN-デスメチルクロザピンは、それぞれ110および29.4 nmのIC50値を伴う5-HT刺激ホスホイノシチド加水分解に拮抗しました。クロザピンn-酸化物はあまり強力でした。どの化合物もホスホイノシチド加水分解自体を刺激しませんでした。脈絡叢における[3H]メスレルギン変位のKI値は、ホスホイノシチド加水分解データに準拠していました。結論として、この研究は、クロザピンとその主要な代謝産物の1つであるN-デスメチルクロザピンが強力な5-HT1C受容体拮抗薬であることを示しています。クロザピンとn-デスメチルクロザピンのこれらの特性は、クロザピンの非定型効果をin vivoで評価する場合に考慮する必要があります。

The effects of the atypical antipsychotic drug, clozapine, and its two major metabolites in man, N-desmethylclozapine and clozapine N-oxide, on 5-HT1C receptor mediated phosphoinositide hydrolysis were studied in rat choroid plexus. Clozapine and N-desmethylclozapine antagonized 5-HT-stimulated phosphoinositide hydrolysis with IC50 values of 110 and 29.4 nM, respectively. Clozapine N-oxide was less potent. None of the compounds stimulated phosphoinositide hydrolysis per se. The Ki values for [3H]mesulergine displacement in choroid plexus were in accordance with phosphoinositide hydrolysis data. In conclusion, this study demonstrates that clozapine and one of its major metabolites in man, N-desmethylclozapine, are potent 5-HT1C receptor antagonists. These properties of clozapine and N-desmethylclozapine should be considered when the atypical effects of clozapine are evaluated in vivo.