肥満における薬物の臨床薬物動態

肥満は、深刻な医療および公衆衛生の問題を構成するのに十分なほど一般的です。肥満患者の薬物処方は、正常な体重の個人で得られた薬物動態データに基づいた投与量が誤りを誘発する可能性があるため、困難です。肥満患者では、生理病理学的修飾は薬物組織の分布と排除に影響を与える可能性があります。身体構成は、脂肪の割合が高いことと、除脂肪組織と水の割合が低いことを特徴としています。心拍出量と総血液量は増加しますが、脂肪のグラムあたりの血流は肥満の個人よりも少ないです。組織学的肝変化は、病的に肥満の個人で一般的に報告されています。より高い糸球体ろ過率も観察されます。肥満に関する薬物動態情報のほとんどは、分布を扱っています。中程度で弱い親油性を持つ分子に関する公開されたデータは均一です。正常体重と比較して肥満では、分布の総量（VD）が適度に増加します（アミノグリコシド、カフェイン）または類似（H2ブロッカー、神経筋遮断薬）ですが、実際の体重のキログラムによって修正されたVDは大幅に小さくなります。これらの薬物は、体重を超えて限られた範囲に分配されます。非常に親油性薬物の場合、この共通の特徴にもかかわらず、肥満の分布の矛盾は、さまざまな薬理学的クラスに属する薬物間に存在します。一部の薬物は、VDと排除半減期の明確な増強（ベンゾジアゼピン、カルバマゼピン、トラゾドン、ベラパミル、スフェンタニル）を示しており、脂肪組織への顕著な分布を示しています。他の人にとっては、VDおよびVD/KGが減少し（シクロスポリン、プロプラノロール）、脂質溶解度以外の因子が組織分布に介入することを示唆しています。一般的な傾向として、酸化、結合または還元、および流量依存性肝クリアランスのある薬物によって代謝される薬物の総クリアランス（CL）は、肥満では減少しません。通常、CLは肥満と非肥満の個体で同一であり、時には肥満（Enflurane、Halothane、Prednisolone、いくつかのベンゾジアゼピン）が増加することがあります。一部の薬物では、肥満の個体（メチルプレドニゾロン、プロプラノロール）でCLの有意な減少が観察されます。肥満の個人のアミノグリコシドとシメチジンの腎クリアランスが増加します。投与量調整に関する実用的なガイドラインが提案されています。除脂肪組織に限定された分布のある薬物の場合、負荷用量は患者の理想的な体重に基づいている必要があります。脂肪組織に著しく分布した薬物の場合、負荷用量は全身体重に基づいています。メンテナンス用量の調整は、CLの可能性のある変化に依存します。場合によっては、薬力学的データにより、これらの推奨事項には従わない場合があります。

Obesity is common enough to constitute a serious medical and public health problem. Drug prescription for obese patients is difficult since dosages based on pharmacokinetic data obtained in normal-weight individuals could induce errors. In obese patients, physiopathological modifications are likely to affect drug tissue distribution and elimination. Body constitution is characterised by a higher percentage of fat and a lower percentage of lean tissue and water. Although the cardiac output and total blood volume are increased, the blood flow per gram of fat is less than in nonobese individuals. Histological hepatic alterations are commonly reported in morbidly obese individuals. A higher glomerular filtration rate is also observed. Most of the pharmacokinetic information concerning obesity deals with distribution. Published data concerning molecules with moderate and weak lipophilicity are homogeneous. In obese compared with normal weight individuals, the total volume of distribution (Vd) is moderately increased (aminoglycosides, caffeine) or similar (H2-blockers, neuromuscular blockers), but the Vd corrected by kilogram of actual bodyweight is significantly smaller. These drugs distribute to a limited extent in excess bodyweight. For highly lipophilic drugs, despite this common characteristic, discrepancies in distribution in obesity exist between drugs belonging to different pharmacological classes. Some drugs show a clear augmentation of Vd and elimination half-life (benzodiazepines, carbamazepine, trazodone, verapamil, sufentanil), indicating a marked distribution into adipose tissue. For others, Vd and Vd/kg are decreased (cyclosporin, propranolol), suggesting that factors other than lipid solubility intervene in tissue distribution. As a general trend, the total clearance (CL) of drugs metabolised by oxidation, conjugation or reduction, and also of drugs with flow-dependent hepatic clearance, is not diminished in obesity. Usually CL is identical in obese and nonobese individuals, sometimes it is increased in obesity (enflurane, halothane, prednisolone, some benzodiazepines). With some drugs a significant reduction in CL is observed in obese individuals (methylprednisolone, propranolol). Renal clearance of aminoglycosides and cimetidine increases in obese individuals. Practical guidelines for dosage adjustment are proposed. For drugs with distribution restricted to lean tissues, the loading dose should be based on the ideal bodyweight of patients. For drugs markedly distributed into fat tissue the loading dose is based on total bodyweight. Adjustment of the maintenance dose depends on possible changes in CL. In some cases (atracurium, prednisolone) dosage adjustment does not follow these recommendations, owing to pharmacodynamic data.