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百日咳毒素は百日咳の発症に主要な役割を果たしており、この病気に対するワクチンの重要な成分と考えられています。これは、モル比 1S1:1S2:1S3:2S4:1S5 で会合した 5 つの異なるサブユニットで構成されています。S1 サブユニットは、毒素の ADP リボシルトランスフェラーゼ活性を担っています。S2 から S5 で構成される B 部分は、標的細胞受容体を認識して結合し、分裂促進性などの ADP リボシルトランスフェラーゼ非依存性の活性を持っています。サブユニット S2 および S3 の部位特異的突然変異誘発により、受容体結合に関与するアミノ酸残基を同定することができました。生成されたすべての修飾のうち、S2 の Asn 105 と S3 の Lys 105 の欠失は、それぞれハプトグロビンと CHO 細胞への結合のより大幅な減少をもたらしました。両方の欠失を持つホロトキシンは、検出不可能なレベルまで低下した分裂促進性を示しました。これらの B オリゴマー変異と S1 サブユニットの 2 つの置換の組み合わせにより、分裂促進性を含む ADP リボシルトランスフェラーゼ依存性および非依存性の活性が低下した毒素類似体の生産がもたらされました。さまざまなモノクローナル抗体を用いた免疫沈降によって示されるように、変異体ホロトキシンは正しく組み立てられ、抗原的には天然の毒素と類似していました。この毒素類似体は、S1 サブユニットに変異のみを持つホロ毒素と同じレベルで毒素中和抗体を誘導したため、百日咳に対する新世代ワクチン開発の有用な候補と考えられる可能性があります。
百日咳毒素は百日咳の発症に主要な役割を果たしており、この病気に対するワクチンの重要な成分と考えられています。これは、モル比 1S1:1S2:1S3:2S4:1S5 で会合した 5 つの異なるサブユニットで構成されています。S1 サブユニットは、毒素の ADP リボシルトランスフェラーゼ活性を担っています。S2 から S5 で構成される B 部分は、標的細胞受容体を認識して結合し、分裂促進性などの ADP リボシルトランスフェラーゼ非依存性の活性を持っています。サブユニット S2 および S3 の部位特異的突然変異誘発により、受容体結合に関与するアミノ酸残基を同定することができました。生成されたすべての修飾のうち、S2 の Asn 105 と S3 の Lys 105 の欠失は、それぞれハプトグロビンと CHO 細胞への結合のより大幅な減少をもたらしました。両方の欠失を持つホロトキシンは、検出不可能なレベルまで低下した分裂促進性を示しました。これらの B オリゴマー変異と S1 サブユニットの 2 つの置換の組み合わせにより、分裂促進性を含む ADP リボシルトランスフェラーゼ依存性および非依存性の活性が低下した毒素類似体の生産がもたらされました。さまざまなモノクローナル抗体を用いた免疫沈降によって示されるように、変異体ホロトキシンは正しく組み立てられ、抗原的には天然の毒素と類似していました。この毒素類似体は、S1 サブユニットに変異のみを持つホロ毒素と同じレベルで毒素中和抗体を誘導したため、百日咳に対する新世代ワクチン開発の有用な候補と考えられる可能性があります。
Pertussis toxin plays a major role in the pathogenesis of whooping cough and is considered an important constituent of vaccines against this disease. It is composed of five different subunits associated in a molar ratio 1S1:1S2:1S3:2S4:1S5. The S1 subunit is responsible for the ADP-ribosyltransferase activity of the toxin. The B moiety, composed of S2 through S5, recognizes and binds to the target cell receptors and has some ADP-ribosyltransferase-independent activities such as mitogenicity. Site-directed mutagenesis of subunits S2 and S3 allowed us to identify amino acid residues involved in receptor binding. Of all the modifications generated, the deletion of Asn 105 in S2 and of Lys 105 in S3 resulted in the more drastic reduction of binding to haptoglobin and CHO cells, respectively. A holotoxin carrying both deletions presented a mitogenicity reduced to an undetectable level. The combination of these B oligomer mutations with two substitutions in the S1 subunit led to the production of a toxin analog with reduced ADP-ribosyltransferase-dependent and -independent activities including mitogenicity. As shown by immunoprecipitation with various monoclonal antibodies, the mutant holotoxin was correctly assembled and antigenically similar to the native toxin. This toxin analog induced toxin-neutralizing antibodies at the same level as the holotoxin carrying only mutations in the S1 subunit, and may therefore be considered a useful candidate for the development of a new generation vaccine against whooping cough.
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