セリンプロテアーゼのサブチリシンファミリーの真核生タンパク質処理酵素の構造と機能

真核生物における幅広い調節タンパク質の産生は、生合成および分泌プロセスの複雑なカスケードを介して発生します。多くの場合、これらのタンパク質は最初は高分子量の一部として合成されますが、不活性な前駆体タンパク質です。これらのプロタンパク質の特定のエンドタン酸溶解処理は、成熟した生物学的に活性な形で調節タンパク質を生成するために必要です。このようなエンドプロテオ溶解は、一般に、塩基性アミノ酸の特定の配列モチーフで構成される切断部位で発生します。ほぼ25年前に最初に観察されたこの現象は、それ以来、科学者を興味をそそられてきました。それにもかかわらず、責任ある酵素は長い間とらえどころのないままでした。対になった塩基性アミノ酸残基の絶妙な切断特異性を伴う最初の既知の真核生物酵素は、Yeast Saccharomyces cerevisiaeのKEX2遺伝子によってコードされるサブチリシン様セリンプロテアーゼであるプロホルモン処理酵素ケキシン（EC 3.4.21.61）でした。最近、多くのケキシン様哺乳類プロテンタン剤処理酵素が発見されました。Fur遺伝子によってエンコードされた酵素Furinは最初であり、サブチリシン様セリンプロテアーゼの哺乳類サブクラスのプロトタイプと見なすことができます。「前部」ドメイン、サブチリシン様触媒ドメイン、中間ドメイン、システインが豊富な領域、膜貫通アンカー、細胞質ドメインが含まれると予測されています。フリンは、おそらくすべての組織でさえ、多種多様な組織で発現しています。おそらく、それは多種多様な前駆体タンパク質のタンパク質分解生物活性化の原因となる酵素です。他の2つの新しい哺乳類プロテンタン処理酵素は、PC1（PC3とも呼ばれます）とPC2です。これらの酵素のタンパク質ドメインの一部は、ケキシンとフリンのタンパク質ドメインに似ていますが、違いもあります。PC1/PC3およびPC2酵素は、Furinよりも制限された発現パターンを示します。PC1/PC3およびPC2は、主に内分泌および神経組織の細胞の調節された分泌経路内のプロホルモンの処理に関与することが示唆されています。最近、他の2つの候補の哺乳類プロテンタン処理酵素のコーディングシーケンスが同定されました。それらはPACE4とPC4と呼ばれていました。Furinのように、PACE4の組織分布は広まっています。ただし、PC4は、精巣胚細胞で特異的に発現する前駆体処理エンドプロテアーゼの候補を表している可能性があります。最後に、ケキシン様候補およびフリン様候補のプロテイン処理酵素をコードするDNA配列が、ショウジョウバエ、DFUR1およびDFUR2遺伝子で同定されています。Xenopus laevisでは、xen-14遺伝子。Caenorhabditis elegansでは、Bli-4遺伝子（400語で切り捨てられた要約）

Production of a broad spectrum of regulatory proteins in eukaryotes occurs via an intricate cascade of biosynthetic and secretory processes. Often these proteins initially are synthesized as parts of higher molecular weight, but inactive, precursor proteins. Specific endoproteolytic processing of these proproteins is required to generate the regulatory proteins in a mature and biologically active form. Such endoproteolysis generally occurs at cleavage sites consisting of particular sequence motifs of basic amino acids, often paired basic residues. This phenomenon, first observed almost 25 years ago, has intrigued scientists ever since then. Nevertheless, the responsible enzymes remained elusive for long. The first known eukaryotic enzyme with the exquisite cleavage specificity for paired basic amino acid residues was the prohormone processing enzyme kexin (EC 3.4.21.61), a subtilisin-like serine protease that is encoded by the KEX2 gene of yeast Saccharomyces cerevisiae. Recently, a number of kexin-like mammalian proprotein-processing enzymes were discovered. The enzyme furin, which is encoded by the fur gene, was the first and can be considered the prototype of a mammalian subclass of subtilisin-like serine proteases. It is predicted to contain a "prepro" domain, a subtilisin-like catalytic domain, a middle domain, a cysteine-rich region, a transmembrane anchor, and a cytoplasmic domain. Furin is expressed in a wide variety of tissues, perhaps even in all tissues. In all likelihood, it is the enzyme responsible for the proteolytic bioactivation of a wide variety of precursor proteins. Two other novel mammalian proprotein-processing enzymes are PC1 (also known as PC3) and PC2. Some of the protein domains of these enzymes resemble those in kexin and furin, however, there are also differences. The PC1/PC3 and PC2 enzymes exhibit a more restricted expression pattern than furin. It has been suggested that PC1/PC3 and PC2 are involved primarily in the processing of prohormones within the regulated secretory pathway of cells of endocrine and neural tissue. Recently, the coding sequences for two other candidate mammalian proprotein-processing enzymes were identified. They were called PACE4 and PC4. Like that of furin, the tissue distribution of PACE4 is widespread. PC4, however, may represent a candidate for a precursor-processing endoprotease that is specifically expressed in the testicular germ cells. Finally, DNA sequences encoding kexin- and furin-like candidate pro-protein-processing enzymes have been identified in Drosophila melanogaster, Dfur1 and Dfur2 genes; in Xenopus laevis, Xen-14 gene; and in Caenorhabditis elegans, bli-4 gene.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)