1,3-ジプロピル-8-[2-(5,6-エポキシ)ノルボルニル]キサンチン、モルモットの心臓と脳およびDDT1MF-2細胞における強力で特異的かつ選択的なA1アデノシン受容体拮抗薬

この研究の目的は、新しく合成されたアルキルキサンチン、1,3-ジプロピル-8 [2-（5,6-エポキシ）ノルボルニル]キサンチン（ENX）のアデノシン受容体（ADOR）拮抗特性を特徴付けることでした。1,3-ジップロピル-8-（シクロ - ペンチル）キサンチン（CPX）、1,3-ジプロピル-8-（3-ノラダマンティル）キサンチン（NAX）、（+/-）-N6-ENDO-NORBORNAN-2-Ill-9-メチルアデニン（N-0861）。ENX、CPX、NAX、およびN-0861の効力と選択性は、モルモット分離灌流心臓の機能的研究、およびモルモット前脳および線条体のA1およびA2A誘惑の放射性リガンド結合アッセイによって決定されました。ENXは、ADOまたは2-クロロ-N6-シクロペンチルアデノシンによって引き起こされる房室結節伝導時間のA1 ADORを介した延長を競合的に拮抗しましたが、カルバチョール（0.14ミクロム）またはMGCL2（3 mm）によって引き起こされるものではありません。2-クロロ-N6-シクロペンチルアデノシン - アンタゴニスト競合曲線のシルド分析により、それぞれ8.45 +/- 0.19、8.55 +/- 0.28および8.79 +/- 0.15のENX、CPX、およびNAXのPA2値が得られました。ENX（30 microM）およびN-0861（30 microM）は、アデノシンによって引き起こされる冠動脈コンダクタンスのA2アドール媒介の増加を減衰させませんでした。CPXとNAXは、IC50値がそれぞれ1.5および7.1マイクロームのアデノシンによって引き起こされる冠動脈血管拡張を減衰させました。放射性リガンド結合アッセイにより、ENX、CPX、およびNAXおよびN-0861は、モルモットの脳膜のA2A ADORSよりもA1の場合、それぞれ400、209-、110、および10倍の親和性があることが明らかになりました。したがって、ENXはA1 Adorsの拮抗薬としてN-0861（PA2 = 6.2）よりもCPXおよびNAXで等量性があり、CPXまたはNAXのいずれよりもモルモットの心臓および脳線条体のA2 Adorsに対する親和性が低かった。DDT1 MF-2細胞では、3つのアルキルキサンチンはすべてA1誘惑に対して同様の親和性を持っていましたが、A1 AdorsのN-0861の親和性は有意に低かった。ENXは、これまで報告されているAdor拮抗薬のアルキルキサンチンクラスの最もA1 ADORサブタイプ選択的であるように見えます。

The objective of this study was to characterize the adenosine receptor (AdoR) antagonistic properties of a newly synthesized alkylxanthine, 1,3-dipropyl-8[2-(5,6-epoxy)norbornyl]xanthine (ENX), and compare them to those of 1,3-dipropyl-8-(cyclo-pentyl)xanthine (CPX), 1,3-dipropyl-8-(3-noradamantyl)xanthine (NAX) and (+/-)-N6-endo-norbornan-2-yl-9-methyladenine (N-0861). The potencies and selectivities of ENX, CPX, NAX and N-0861 were determined by functional studies of guinea pig isolated perfused hearts, and by radioligand binding assays for A1 and A2a AdoRs in the guinea pig forebrain and striatum. ENX competitively antagonized A1 AdoR-mediated prolongations of atrioventricular nodal conduction time caused by Ado or by 2-chloro-N6-cyclopentyladenosine, but not those caused by carbachol (0.14 microM) or MgCl2 (3 mM). Schild analysis of 2-chloro-N6-cyclopentyladenosine-antagonist competition curves yielded pA2 values for ENX, CPX and NAX of 8.45 +/- 0.19, 8.55 +/- 0.28 and 8.79 +/- 0.15, respectively. ENX (30 microM) and N-0861 (30 microM) did not attenuate the A2 AdoR-mediated increase in coronary conductance caused by adenosine. CPX and NAX attenuated the coronary vasodilation caused by adenosine with IC50 values of 1.5 and 7.1 microM, respectively. Radioligand binding assays revealed that ENX, CPX and NAX and N-0861 had a 400-, 209-, 110- and 10-fold greater affinity, respectively, for A1 than for A2a AdoRs of guinea pig brain membranes. Thus, ENX was equipotent with CPX and NAX and more potent than N-0861 (pA2 = 6.2) as an antagonist at A1 AdoRs, but had lower affinity for A2 AdoRs in guinea pig hearts and brain striatum than did either CPX or NAX. In DDT1 MF-2 cells, all three alkylxanthines had similar affinities for A1 AdoRs, whereas the affinity of N-0861 for A1 AdoRs was significantly lower. ENX appears to be the most A1 AdoR subtype-selective of the alkylxanthine class of AdoR antagonists reported to date.