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2-デサミノ-2-メチル-N10-プロパルギル-5,8-ジジーザフォール酸（ICI 198583）のガンマ結合L-D、D-D、およびD-Lジペプチド類似体の合成が記載されています。これらの分子の合成のための一般的な方法論は、溶液相ペプチド合成を使用したジペプチド誘導体の調製に続いて、ジペプチド遊離塩基の凝縮を、ジエチルシアノホスリン酸塩（DEPC）活性化を介した適切なプテロ酸類似体の凝縮を含みました。最後のステップでは、Trefluoroacitic酸（TFA）加水分解によりTert-Butylエステルを除去しました。たとえば、Z-L-Glu-glu-obut-gamma-d-ala-obutは、イソブチルミックスアンヒドリド共結合を介してアルファ-Tert-ブチルn-（ベンジルオキシカルボニル） - l-グルタミン酸およびtert-ブチルD-アラニン酸塩から調製しました。Z-Groupは、触媒水素分解と、2-デサミノ-2-メチル-N10-プロパルギル-5,8-ジダザプテロ酸をDepc結合を介して凝縮したジペプチド遊離塩基を除去しました。最後に、TFA加水分解によりTert-Butylエステルを除去して、ICI 198583-Gamma-d-Alaを与えました。化合物は、チミジル酸シンターゼおよびL1210細胞の成長の阻害剤としてテストされました。良好な酵素と成長阻害活性は、ガンマ関連のL-Dジペプチドで発見されました。最良の例は、Glu-Gamma-D-Glu誘導体35（Ki = 0.19 nm、L1210 IC50 = 0.20 +/- 0.017 MicroM）およびGlu-Gamma-d-alpha-aminoadipate誘導体39（ki = 0.12 nm、L1210 IC50 = 0.13+/- 0.063 microM）。さらに、ICI 198583 L-Gamma-D結合ジペプチドは、マウスの酵素分解に耐性がありました。
2-デサミノ-2-メチル-N10-プロパルギル-5,8-ジジーザフォール酸（ICI 198583）のガンマ結合L-D、D-D、およびD-Lジペプチド類似体の合成が記載されています。これらの分子の合成のための一般的な方法論は、溶液相ペプチド合成を使用したジペプチド誘導体の調製に続いて、ジペプチド遊離塩基の凝縮を、ジエチルシアノホスリン酸塩（DEPC）活性化を介した適切なプテロ酸類似体の凝縮を含みました。最後のステップでは、Trefluoroacitic酸（TFA）加水分解によりTert-Butylエステルを除去しました。たとえば、Z-L-Glu-glu-obut-gamma-d-ala-obutは、イソブチルミックスアンヒドリド共結合を介してアルファ-Tert-ブチルn-（ベンジルオキシカルボニル） - l-グルタミン酸およびtert-ブチルD-アラニン酸塩から調製しました。Z-Groupは、触媒水素分解と、2-デサミノ-2-メチル-N10-プロパルギル-5,8-ジダザプテロ酸をDepc結合を介して凝縮したジペプチド遊離塩基を除去しました。最後に、TFA加水分解によりTert-Butylエステルを除去して、ICI 198583-Gamma-d-Alaを与えました。化合物は、チミジル酸シンターゼおよびL1210細胞の成長の阻害剤としてテストされました。良好な酵素と成長阻害活性は、ガンマ関連のL-Dジペプチドで発見されました。最良の例は、Glu-Gamma-D-Glu誘導体35（Ki = 0.19 nm、L1210 IC50 = 0.20 +/- 0.017 MicroM）およびGlu-Gamma-d-alpha-aminoadipate誘導体39（ki = 0.12 nm、L1210 IC50 = 0.13+/- 0.063 microM）。さらに、ICI 198583 L-Gamma-D結合ジペプチドは、マウスの酵素分解に耐性がありました。
The syntheses of gamma-linked L-D, D-D, and D-L dipeptide analogues of 2-desamino-2-methyl-N10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (ICI 198583) are described. The general methodology for the synthesis of these molecules involved the preparation of the dipeptide derivatives employing solution phase peptide synthesis followed by condensation of the dipeptide free bases with the appropriate pteroic acid analogue via diethyl cyanophosphoridate (DEPC) activation. In the final step, tert-butyl esters were removed by trifluoroacetic acid (TFA) hydrolysis. Z-L-Glu-OBut-gamma-D-Ala-OBut, for example, was prepared from alpha-tert-butyl N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutamate and tert-butyl D-alaninate via isobutyl-mixed anhydride coupling. The Z-group was removed by catalytic hydrogenolysis and the resulting dipeptide free base condensed with 2-desamino-2-methyl-N10-propargyl-5,8-dideazapteroic acid via DEPC coupling. Finally, tert-butyl esters were removed by TFA hydrolysis to give ICI 198583-gamma-D-Ala. The compounds were tested as inhibitors of thymidylate synthase and L1210 cell growth. Good enzyme and growth inhibitory activity were found with gamma-linked L-D dipeptides, the best examples being the Glu-gamma-D-Glu derivative 35 (Ki = 0.19 nM, L1210 IC50 = 0.20 +/- 0.017 microM) and the Glu-gamma-D-alpha-aminoadipate derivative 39 (Ki = 0.12 nM, L1210 IC50 = 0.13 +/- 0.063 microM). In addition, ICI 198583 L-gamma-D-linked dipeptides were resistant to enzymatic degradation in mice.
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