TNF-αおよび肥満誘発性インスリン抵抗性におけるインスリン受容体チロシンキナーゼ活性のIRS-1を介した阻害

腫瘍壊死因子α（TNF-alpha）は、インスリン受容体（IR）のチロシンキナーゼ活性を低下させる能力を通じて、肥満および糖尿病におけるインスリン抵抗性の重要なメディエーターです。培養マウス脂肪細胞のTNF-αを治療することは、インスリン受容体基質1（IRS-1）のセリンリン酸化を誘導し、IRS-1をin vitroでのIRチロシンキナーゼ活性の阻害剤に変換することが示されました。内因性IRS-1を欠く骨髄32D細胞は、IRS-1を発現するトランスフェクトされた32D細胞は、TNF-αのこの効果に非常に敏感であると、IRシグナル伝達のTNF-αを介した阻害に耐性がありました。肥満ラットの筋肉および脂肪組織では、IRS-1の阻害型が観察されました。これらの結果は、TNF-αがインスリン受容体シグナル伝達を減衰させるIRS-1の予期しない作用によりインスリン抵抗性を誘導することを示しています。

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) is an important mediator of insulin resistance in obesity and diabetes through its ability to decrease the tyrosine kinase activity of the insulin receptor (IR). Treatment of cultured murine adipocytes with TNF-alpha was shown to induce serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 (IRS-1) and convert IRS-1 into an inhibitor of the IR tyrosine kinase activity in vitro. Myeloid 32D cells, which lack endogenous IRS-1, were resistant to TNF-alpha-mediated inhibition of IR signaling, whereas transfected 32D cells that express IRS-1 were very sensitive to this effect of TNF-alpha. An inhibitory form of IRS-1 was observed in muscle and fat tissues from obese rats. These results indicate that TNF-alpha induces insulin resistance through an unexpected action of IRS-1 to attenuate insulin receptor signaling.