[腎毒性化合物によって誘発される腎損傷のメカニズムに関する研究]

本研究は、腎脂質過酸化と6つの腎毒性化合物によって誘発される急性腎障害の関係を評価するために設計されました：塩化水銀（MC）、グリセロール（GL）、マレ酸（MA）、セファロリジン（CER）、ゲンタマイシン（GM）、およびゲンタマイシン（GM）ラットのシスプラチン（CDDP）。尿および血液の生化学的分析、腎脂質過酸化の測定とそのスカベンジャー、および組織病理学的検査は、単回投与後、またはこれらの化合物の連続投与中に時間または日中の経過に実施されました。さらに、各化合物によって誘発された腎損傷に対する抗酸化剤N、N'-ジフェニル-P-フェニレン - ジアミン（DPPD）の効果を研究しました。1. MCは、2または4 mg/kgの用量で一度皮下投与されました。4 mg/kgの用量では、脂質過酸化の指標としての腎マロンディアルデヒド（MDA）の増加が投与の12時間後に観察されました。腎MDAの増加は、近位直線尿細管（PST）における軽度の壊死の発症と関連していました。DPPD 600 mg/kgのラットの前処理、i.p。改善されたMC誘発性腎毒性。これらの結果は、脂質過酸化がMC誘発性腎障害において重要な役割を果たすことを示しています。2. GLは、2.5または5.0 ml/kgの用量で一度皮下投与しました。MDAの増加は、2.5 mL/kgの用量で24時間、5.0 mL/kgの用量で12時間で観察および24時間後に観察されました。これらの変化は、近位畳み込み尿細管（PCT）における軽度の壊死の発症に関連していました。DPPDによるラットの前処理は、GL誘発性腎毒性を改善しました。これらの結果は、脂質過酸化がGL誘発性腎障害において重要な役割を果たすことを示しています。3. MAは、100 mg/kgの用量で一度腹腔内投与されました。腎MDAは、観察時間では増加しませんでした。両方の用量で、液胞形成、ミトコンドリアの腫れ、PCTの結露が3時間観察され、腎グルタチオンの減少に関連する投与後3および6時間後に尿細管壊死が発生しました。DPPDによるラットの前処理は、MA誘発性腎毒性を改善しませんでした。これらの結果は、脂質過酸化がMA誘発性腎損傷において重要な役割を果たさないことを示唆しています。4. CERは、500および1000 mg/kgの用量で1回静脈内投与されました。腎MDAは、観察時間では増加しませんでした。両方の用量で、PCTでの液胞形成とミトコンドリアの腫れが1時間観察され、PCTの軽度の壊死が投与後6時間後に誘導されました。一方、DPPDはCER誘発性腎組織病理学的変化を改善しました。これらの結果は、脂質過酸化がCER誘発性腎損傷において可能な役割を果たすことを示しています。5. GMは、40、80、120 mg/kgの用量で7日間連続して皮下投与されました。腎MDAは、120 mg/kgの用量で1日目から7日目に増加しました。すべての用量で、PCTに多くの骨髄様体を含むリソソームが投与後1日後に観察されました。DPPD 300 mg/kgのラットの毎日の前処理、i.p。GM誘発性の組織病理学的変化には影響しませんでしたが、尿の生化学的パラメーターの一部を改善しました。これらの結果は、脂質過酸化がGM誘発性腎損傷において可能な役割を果たすことを示唆しています。6. CDDPは、4または8 mg/kgの用量で一度腹腔内に投与されました。腎MDAは7日目に増加しましたが、両方の用量で、PSTの壊死は投与後3日目を観察しました。DPPD 300 mg/kgのラットの毎日の前処理、i.p。CDDP誘発性腎毒性を改善しませんでした。これらの結果は、脂質過酸化がCDDP誘発性腎損傷で重要な役割を果たさないことを示唆しています。これらの結果から、脂質過酸化は、確立された腎毒性化合物によって誘発される急性腎損傷の毒性メカニズムの可能性になります。

The present study was designed to evaluate the relationship between renal lipid peroxidation and acute renal damage induced by six nephrotoxic compounds: mercuric chloride (MC), glycerol (GL), maleic acid (MA), cephaloridine (CER), gentamicin (GM) and cisplatin (CDDP) in rats. Urine and blood biochemical analyses, determination of renal lipid peroxidation and its scavengers, and histopathological examination were performed in the time or day course after a single dose, or during consecutive administration of these compounds. Moreover, the effects of the antioxidant N,N'-diphenyl-p-phenylene-diamine (DPPD) on the renal damage induced by each compound were studied. 1. MC was administered subcutaneously once at doses of 2 or 4 mg/kg. At a dose of 4 mg/kg, the increase of renal malondialdehyde (MDA) as an index of lipid peroxidation was observed 12 hours after administration. The increase of renal MDA was associated with the development of mild necrosis in proximal straight tubules (PST). Pretreatment of rats with DPPD 600 mg/kg, i.p. ameliorated MC-induced nephrotoxicity. These results indicate that lipid peroxidation plays a significant role in MC-induced renal damage. 2. GL was administered subcutaneously once at doses of 2.5 or 5.0 ml/kg. The increase of MDA was observed on and after 24 hours at a dose of 2.5 ml/kg, 12 hours at a dose of 5.0 ml/kg. These changes were associated with the development of mild necrosis in proximal convoluted tubules (PCT). Pretreatment of rats with DPPD ameliorated GL-induced nephrotoxicity. These results indicate that lipid peroxidation plays a significant role in GL-induced renal damage. 3. MA was administered intraperitoneally once at doses of 100 and 200 mg/kg. Renal MDA did not increase at any observation times. At both doses, vacuole formation, mitochondrial swelling and condensation in PCT were observed 3 hours, and tubular necrosis occurred 3 and 6 hours after administration, which were associated with a decrease of renal glutathione. Pretreatment of rats with DPPD did not ameliorate MA-induced nephrotoxicity. These results suggest that lipid peroxidation does not play a significant role in MA-induced renal damage. 4. CER was administered intravenously once at doses of 500 and 1000 mg/kg. Renal MDA did not increased at any observation times. At both doses, vacuole formation and mitochondrial swelling in PCT were observed 1 hour, and mild necrosis in PCT was induced 6 hours after administration. On the other hand, DPPD ameliorated CER-induced renal histopathological changes. These results indicate that lipid peroxidation play a possible role in CER-induced renal damage. 5. GM was administered subcutaneously on 7 consecutive days at a dose of 40, 80 and 120 mg/kg. Renal MDA increased from first to 7th day at a dose of 120 mg/kg. At all doses, lysosomes which contained many myeloid bodies in PCT were observed 1st day after administration. Daily pretreatment of rats with DPPD 300 mg/kg, i.p. did not affect GM-induced histopathological changes, but ameliorated a part of the urinary biochemical parameters. These results suggest that lipid peroxidation plays a possible role in GM-induced renal damage. 6. CDDP was administered intraperitoneally once at a dose of 4 or 8 mg/kg. Renal MDA increased on 7th day, but at both doses, necrosis in PST had observed 3rd day after administration. Daily pretreatment of rats with DPPD 300 mg/kg, i.p. did not ameliorate CDDP-induced nephrotoxicity. These results suggest that lipid peroxidation does not play a significant role in CDDP-induced renal damage. From these results, lipid peroxidation will be a possible toxicological mechanism of acute renal damage induced by well established nephrotoxic compounds.