予備受容体と固有活性：D1ドパミン受容体アゴニストを用いた研究

選択されたドーパミンD1受容体アゴニストの固有の活性は、霊長類D1A受容体をトランスフェクトした3つの異なる分子発現システム、C-6、LTK、およびGH4細胞で比較されました。固有の活動に対する細胞発現系の影響は、アゴニストの間で著しく異なりました。劇的な反パルキンソンの作用を伴う強力な完全なアゴニストであるジヒドレキシジン（DHX）は、3つの細胞株すべてでドーパミンに似た固有の活性を示しました。対照的に、SKF82958およびSKF38393（それぞれラット線条体において、それぞれ完全および部分的なアゴニスト）は、D1受容体の高密度を発現するGH4細胞のドーパミンに等しい本質的な活性を持っていましたが、15-を持つC-6細胞ではより低い内因性活性がありました。より少ない受容体を折ります。スペア受容体が観察された内因性活性の重要な決定要因の1つであるという考えは、「受容体滴定」によって直接調査されました。LTK細胞のD1受容体の90％は、不可逆的な拮抗薬であるEEDQを使用して不活性化されました。EEDQの前処理はすべてのアゴニストの効力を低下させましたが、すべてではなく、一部のいくつかの本質的な活動を変化させました。部分アゴニストSKF38393で40％の減少が見られ、驚くべきことに、完全なアゴニストSKF82958で30％の減少が見られました。逆に、DHXおよびA68930の固有の活性は、EEDQ治療の影響を受けませんでした。データは、本質的な有効性の有意で生物学的に意味のある違い（例：DHX対SKF82958）が、十分な受容体予備力（例えば、線条体）を持つテストシステムで不明瞭になる可能性があることを示しています。本質的な有効性のこのような違いは、D1アゴニストの臨床的有用性の重要な予測因子である可能性があります。

The intrinsic activities of selected dopamine D1 receptor agonists were compared in three distinct molecular expression systems, C-6, Ltk, and GH4 cells transfected with primate D1A receptors. The influence of the cell expression system on intrinsic activity varied markedly among agonists. Dihydrexidine (DHX), a potent full agonist with dramatic antiparkinsonian actions, displayed intrinsic activity similar to dopamine in all three cell lines. In contrast, SKF82958 and SKF38393 (full and partial agonists, respectively, in rat striatum) had intrinsic activities equal to dopamine in GH4 cells that expressed a high density of D1 receptors, yet were of lower intrinsic activity in C-6 cells having 15-fold fewer receptors. The idea that spare receptors are one important determinant of observed intrinsic activity was explored directly by "receptor titration," in which ca. 90% of D1 receptors in Ltk cells were inactivated using EEDQ, an irreversible antagonist. Whereas EEDQ pretreatment decreased the potency of all agonists, it changed the intrinsic activity of some, but not all, drugs. A 40% decrease was seen with the partial agonist SKF38393, and, surprisingly, a 30% decrease was seen with the purported full agonist SKF82958. Conversely, the intrinsic activity of DHX and A68930 were unaffected by the EEDQ treatment. The data demonstrate that significant and biologically meaningful differences in intrinsic efficacy (e.g., DHX vs. SKF82958) may be obscured in test systems that have sufficient receptor reserve (e.g., the striatum). Such differences in intrinsic efficacy may be an important predictor of the clinical utility of D1 agonists.