ラパミューン（シロリムス、ラパマイシン）：概要と作用メカニズム

強力な免疫抑制剤であるラパマイシン（シロリムス、ラパミューン）は、移植の動物モデルにおける同種移植片拒絶を阻害する際に顕著な活性があることが実証されています。現在、フェーズII臨床試験中です。ラパマイシンは、イムノフィリンに結合した場合にのみ生物活性である大環性免疫抑制薬のクラスに属します。このクラスの他の2人のメンバーであるシクロスポリンAとFK506は、いくつかのサイトカイン遺伝子の転写活性化を選択的にブロックし、それによりサイトカイン産生を阻害します。ラパマイシンとその構造アナログFK506は同じ免疫フィリン（FKBP）に結合しますが、ラパマイシンはサイトカイン媒介シグナル伝達経路をブロックすることによりT細胞サイクルの進行の後期に作用します。この阻害は、ラパマイシンによる標的タンパク質の活性の調節の結果です：FKBP複合体[シロリムスエフェクタータンパク質（SEP）]。SEPの識別が最近報告されましたが、細胞周期の進行におけるその機能は不明です。ラパマイシンが阻害することが示されている生化学的イベントは、（a）p70S6キナーゼの活性化、（b）cdk2/サイクリンE複合体の活性化、（c）レチノ芽細胞腫タンパク質のリン酸化、および（d）Cdc2およびサイクリンA転写の抑制です。

Rapamycin (Sirolimus, Rapamune), a potent immunosuppressive agent, has been demonstrated to have remarkable activity in inhibiting allograft rejection in animal models of transplantation. It is currently in phase II clinical trials. Rapamycin belongs to the class of macrocyclic immunosuppressive drugs that are bioactive only when bound to immunophilins. Cyclosporin A and FK506, two other members of this class, selectively block the transcriptional activation of several cytokine genes, thereby inhibiting cytokine production. Although rapamycin and its structural analog FK506 bind to the same immunophilin (FKBP), rapamycin acts at a later stage in T-cell cycle progression by blocking cytokine-mediated signal transduction pathways. This inhibition is the consequence of modulation of activity of a target protein by the rapamycin: FKBP complex [sirolimus effector protein (SEP)]. Although the identification of SEP has recently been reported, its function in cell-cycle progression is not known. The biochemical events that rapamycin has been shown to inhibit are (a) activation of p70S6 kinase, (b) activation of cdk2/cyclin E complex, (c) phosphorylation of retinoblastoma protein, and (d) suppression of cdc2 and cyclin A transcription.