その受容体に結合したシングルチェーンウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子は、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1型に比較的耐性があります

ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（UPA）は、本質的な活性がほとんどなく、単一鎖タンパク質（SCUPA）として合成されます。SCUPAは、プラスミンによって2鎖ウロキナーゼ（TCUPA）に変換される場合、またはその細胞受容体（upar）に単一鎖分子として結合する場合に活性化されます。以前のデータは、SCUPAとその受容体の間の複合体がTCUPAよりもプラスミノーゲンに対してやや高い親和性を持っていることを示しています。現在の研究は、組換え、可溶性UPAR（SuPAR）に結合したSCUPAのプラスミノーゲン活性化因子活性も、可溶性または受容体結合TCUPAよりもプラスミノーゲン活性化因子1型（PAI-1）による阻害に対して5倍低いことを示しています。PAI-1のsupar/scupa複合体への結合は完全に可逆的であり、プラスミノーゲンの濃度を増加させることで克服することができ、阻害の競合メカニズムを示唆しています（Ki = 18 nmol/L）。ScupaのSuparへの結合も、プラスミンによる切断を遅らせます。これらの結果は、シングルチェーンウロキナーゼの受容体への結合がその活性を促進し、その阻害を遅らせ、2鎖型の酵素への変換から保護することを示しています。これらの結果は、細胞プラスミノーゲン活性化因子としての受容体結合単鎖ウロキナーゼの生理学的役割と一致しています。

Urokinase-type plasminogen activator (uPA) is synthesized as single-chain protein (scuPA) with little intrinsic activity. scuPA is activated when it is converted to two-chain urokinase (tcuPA) by plasmin or when it binds as a single-chain molecule to its cellular receptor (uPAR). Previous data indicate that complexes between scuPA and its receptor have somewhat higher affinity for plasminogen than does tcuPA. The current study indicates that plasminogen activator activity of scuPA bound to recombinant, soluble uPAR (suPAR) is also fivefold less sensitive to inhibition by plasminogen activator type 1 (PAI-1) than is soluble or receptor-bound tcuPA. Binding of PaI-1 to suPAR/scuPA complexes is totally reversible and can be overcome by increasing the concentration of plasminogen, suggesting a competitive mechanism of inhibition (Ki = 18 nmol/L). Binding of scuPA to suPAR also retards its cleavage by plasmin. These results indicates that binding of single-chain urokinase to its receptor promotes its activity, retards its inhibition, and protects it from conversion to a two-chain form of the enzyme, a step that may precede its inactivation and clearance from cell surfaces. These results are consistent with a physiologic role for receptor-bound single-chain urokinase as a cellular plasminogen activator.