薬物設計におけるバイオイソステリズム：一連のアニリドACAT阻害剤のシリーズにおける構造活性関係の特定と構造活性関係

酵素アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の以前に開示された尿素阻害剤（ACAT）の生物学的活性に対するバイオイソステリック補充の効果を調べるために、一連のN'S-置換およびN '、N'-disucineアニリデス抑制されたGlycine AnilideSubstitedを調製しました。。これらの化合物は、in vitroでACATを阻害し、コレステロールを給餌したラットの血漿総コレステロールを単一の高脂肪、高コレステロールの食事を阻害する能力についてテストされました。ACAT阻害効力は、1,1-ジフェニルメチル部分によって置換されたグリシン窒素を含むアニリド部分に2,6-ジソプロピル置換基を含む化合物で最大でした。in vitroでの効力のわずかな改善は、1,1-ジフェニルメチル部分のアリールリングの2、3、または5位の電子供与基の置換によって得られましたが、4位の置換によっては得られませんでした。in vitro効力は維持されましたが、グリシン窒素のアシル化によって改善されませんでした。この一連の化合物のin vitro ACAT阻害のQSAR分析により、データセットの分散の85％を占める方程式を導き出すことができます。6.65の最適なCROGPが見つかりました。これは、他の一連のACAT阻害剤で見られるものに匹敵します。一般に、このシリーズの化合物は、尿素に見られるものに匹敵する高コレステロール血症のin vivoラットモデルで、in vitroでのACATおよびハイポコレステロール血症活性に対する阻害効力を示しました。

To examine the effects of bioisosteric replacement on the biological activity of our previously disclosed disubstituted urea inhibitors of the enzyme acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT), we prepared a series of N'-substituted and N',N'-disubstituted glycine anilides. These compounds were tested for the ability to inhibit ACAT in vitro and lower plasma total cholesterol in cholesterol-fed rats given a single high-fat, high-cholesterol meal. ACAT inhibitory potency was greatest in compounds containing 2,6-diisopropyl substituents in the anilide portion with the glycine nitrogen substituted by a 1,1-diphenylmethyl moiety. Small improvements in potency in vitro were obtained by substitution of electron donating groups in the 2-, 3- or 5-positions of the aryl rings of the 1,1-diphenylmethyl moiety, but not by substitution in the 4-position. In vitro potency was maintained, but not improved by acylation of the glycine nitrogen. Through a QSAR analysis of in vitro ACAT inhibition for this set of compounds, an equation could be derived which accounted for 85% of the variance in the dataset. An optimal clogp of 6.65 was found, comparable to that found for other series of ACAT inhibitors. In general, compounds from this series displayed inhibitory potency against ACAT in vitro and hypocholesterolemic activity in the in vivo rat model of hypercholesterolemia comparable to that found with the ureas.