脳由来の神経栄養因子を産生するように遺伝的に操作された線維芽細胞の外科内移植は、パーキンソン病のラットモデルにおけるドーパミン作動性ニューロンの変性を防ぐことを防ぎます

パーキンソン病（PD）は、ニグラパーズコンパクト（SNPC）のドーパミン作動性ニューロンの進行性喪失を特徴とする神経変性障害です。PDの症状を緩和するためにさまざまな治療法が成功していますが、疾患の神経変性プロセスを防止または停止するものはありません。タンパク質の神経栄養性ファミリーのメンバーである脳由来の神経栄養因子（BDNF）は、ドーパミン作動性ニューロンの生存と分化をサポートします。BDNFはまた、in vitroでドーパミン作動性ニューロンの死を防ぎます。これは、PDの神経保護療法の発症に使用できる可能性があることを示唆しています。BDNFが成体脳のSNPCドーパミン作動性ニューロンの神経保護性であるかどうかを判断するために、これらのニューロンの60〜70％の変性が6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）の海外注射によって誘導されるPDのラットモデルを使用しました。ここでは、遺伝的に操作された線維芽細胞の地域内移植片がBDNFを産生するように神経末端の喪失を部分的に防ぎ、6-OHDAの海外注射によって誘導されるnigrostriatalドーパミン作動性経路の細胞体の喪失を完全に防ぐことを報告します。対照的に、BDNFを産生しなかった対照線維芽細胞の着床は、6-OHDA誘発損傷に対する神経端子と細胞体を保護できませんでした。BDNF産生線維芽細胞の移植片が、成体ラット脳におけるSNPCドーパミン作動性ニューロンの6-OHDA誘発性変性から保護するという我々の観察は、PDの神経変性の予防、遺伝子療法および神経療法の予防を目的とした治療のための新しい視点を開きます。

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive loss of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc). Although various treatments are successfully used to alleviate the symptoms of PD, none of them prevents or halts the neurodegenerative process of the disease. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a member of the neurotrophin family of proteins, supports the survival and the differentiation of dopaminergic neurons. BDNF also prevents the death of dopaminergic neurons in vitro, which suggests that it may be of possible use in the development of neuroprotective therapies for PD. To determine whether BDNF is neuroprotective for SNpc dopaminergic neurons in the adult brain, we used a rat model of PD in which degeneration of 60-70% of these neurons was induced by an intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA). We report here that intrastriatal grafts of fibroblasts genetically engineered to produce BDNF partially prevent the loss of nerve terminals and completely prevent the loss of cell bodies of the nigrostriatal dopaminergic pathway that is induced by the intrastriatal injection of 6-OHDA. In contrast, the implantation of control fibroblasts that did not produce BDNF failed to protect nerve terminals and cell bodies against 6-OHDA-induced damage. Our observation that grafts of BDNF-producing fibroblasts protect against 6-OHDA-induced degeneration of SNpc dopaminergic neurons in the adult rat brain opens new perspectives for treatments aimed at the prevention of neurodegeneration in PD, using gene therapy and neurotrophic factors such as BDNF.