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原発性胆道肝硬変（PBC）患者の血清によって認識された5つの異なる標的ミトコンドリア自己抗原は、以下の2-オキソ酸デヒドロゲナーゼ複合体のサブユニットとして同定されています：ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）、分岐鎖2-オキソ酸デヒドロゲナーゼ複合体（BCOADC）、および2-オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ複合体（OGDC）。PDC（PDC-E2）およびBCOADC（BCOADC-E2）のE2サブユニットとは異なり、PBC血清のOGDC（OGDC-E2）反応性のE2サブユニットとOGDC-D2の反応性エピトープは、詳細に研究されていません。このレポートでは、これらの問題に対処するために、OGDC-E2の組換え融合タンパク質を利用しました。268（29.9％）のPBC患者血清の80（29.9％）が、45のコントロールのいずれも組換えOGDC-E2と反応しませんでした。組換えOGDC-E2は、PBC患者に組換え融合タンパク質で前吸収された場合、そのような血清がビーフ心臓ミトコンドリア（BHM）でプローブされたときに48 kD OGDC-E2に対する反応性を枯渇させたため、免疫力素エピトープを発現すると判断されました。PDC-E2および/またはBCOADC-E2に対する反応性を保持しました。さらに、組換えOGDC-E2に対するアフィニティ精製PBC血清は、2酸酸デヒドロゲナーゼ複合体の他の酵素成分とは異なり、在来のOGDC-E2とのみ反応しました。OGDC-E2に対する抗ミトコンドリア自己抗体（AMA）には、免疫グロブリン（Ig）G2、IgG3およびIgMが含まれ、相対力価は次のとおりでした：IgG2> IgG3> IgM。最後に、重複する組換えポリペプチドを使用して、OGDC-E2のリポイルドメインに対応する最低81アミノ酸（残基67-147）が反応性に必要であると判断され、コンフォメーション自己エピトープがAMAによって認識されることを示唆しています。これらのデータは、2酸酸デヒドロゲナーゼ酵素のそれぞれが、構造と機能の類似性にもかかわらず、異なる抗原性を持っていることを示唆しています。組換えOGDC-E2自己抗原の入手可能性により、PBCの病因におけるミトコンドリア自己抗原の役割を理解するために、追加の研究の設計が可能になります。
原発性胆道肝硬変（PBC）患者の血清によって認識された5つの異なる標的ミトコンドリア自己抗原は、以下の2-オキソ酸デヒドロゲナーゼ複合体のサブユニットとして同定されています：ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）、分岐鎖2-オキソ酸デヒドロゲナーゼ複合体（BCOADC）、および2-オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ複合体（OGDC）。PDC（PDC-E2）およびBCOADC（BCOADC-E2）のE2サブユニットとは異なり、PBC血清のOGDC（OGDC-E2）反応性のE2サブユニットとOGDC-D2の反応性エピトープは、詳細に研究されていません。このレポートでは、これらの問題に対処するために、OGDC-E2の組換え融合タンパク質を利用しました。268（29.9％）のPBC患者血清の80（29.9％）が、45のコントロールのいずれも組換えOGDC-E2と反応しませんでした。組換えOGDC-E2は、PBC患者に組換え融合タンパク質で前吸収された場合、そのような血清がビーフ心臓ミトコンドリア（BHM）でプローブされたときに48 kD OGDC-E2に対する反応性を枯渇させたため、免疫力素エピトープを発現すると判断されました。PDC-E2および/またはBCOADC-E2に対する反応性を保持しました。さらに、組換えOGDC-E2に対するアフィニティ精製PBC血清は、2酸酸デヒドロゲナーゼ複合体の他の酵素成分とは異なり、在来のOGDC-E2とのみ反応しました。OGDC-E2に対する抗ミトコンドリア自己抗体（AMA）には、免疫グロブリン（Ig）G2、IgG3およびIgMが含まれ、相対力価は次のとおりでした：IgG2> IgG3> IgM。最後に、重複する組換えポリペプチドを使用して、OGDC-E2のリポイルドメインに対応する最低81アミノ酸（残基67-147）が反応性に必要であると判断され、コンフォメーション自己エピトープがAMAによって認識されることを示唆しています。これらのデータは、2酸酸デヒドロゲナーゼ酵素のそれぞれが、構造と機能の類似性にもかかわらず、異なる抗原性を持っていることを示唆しています。組換えOGDC-E2自己抗原の入手可能性により、PBCの病因におけるミトコンドリア自己抗原の役割を理解するために、追加の研究の設計が可能になります。
Five different target mitochondrial autoantigens recognized by sera from patients with primary biliary cirrhosis (PBC) have been identified as subunits of the following 2-oxo acid dehydrogenase complexes: the pyruvate dehydrogenase complex (PDC), the branched chain 2-oxo acid dehydrogenase complex (BCOADC), and the 2-oxoglutarate dehydrogenase complex (OGDC). Unlike the E2 subunits of PDC (PDC-E2) and BCOADC (BCOADC-E2), the E2 subunits of OGDC (OGDC-E2) reactivity of PBC sera and the reactive epitope of OGDC-D2 have not hitherto been studied in detail. In this report, we took advantage of a recombinant fusion protein for OGDC-E2 to address these issues. Eighty of 268 (29.9%) PBC patient sera but none of the 45 controls reacted with recombinant OGDC-E2. The recombinant OGDC-E2 was judged to express the immunodominant epitope, because when sera from patients with PBC were preabsorbed with the recombinant fusion protein, such sera were depleted of reactivity against 48 kD OGDC-E2 when probed on beef heart mitochondria (BHM) but retained reactivity toward PDC-E2 and/or BCOADC-E2. Furthermore, affinity-purified PBC sera against recombinant OGDC-E2 reacted only with native OGDC-E2 and not with any other enzyme components of the 2-oxo acid dehydrogenase complex. Antimitochondrial autoantibodies (AMA) against OGDC-E2 included immunoglobulin (Ig)G2, IgG3 and IgM and the relative titers were as follows: IgG2 > IgG3 > IgM. Finally, using overlapping recombinant polypeptides, it was determined that a minimum of 81 amino acids (residues 67-147) corresponding to the lipoyl domain of OGDC-E2 are necessary for reactivity, suggesting that a conformational autoepitope is recognized by AMA. These data suggest that each of the 2-oxo acid dehydrogenase enzymes has distinct antigenicity despite their similarities in structure and function. The availability of recombinant OGDC-E2 autoantigen will allow the design of additional studies to further our understanding of the role of mitochondrial autoantigens in the pathogenesis of PBC.
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