N-ベンジル-2-アセトアミドプロピオンアミド誘導体の合成と抗けいれん作用

研究により、2-置換 N-ベンジル-2-アセトアミドアセトアミド (2) が強力な抗けいれん薬であることが実証されました。最近の研究により、最大の抗けいれん活性にとって 2 の重要な構造的特徴は、C(2) 部位から 1 原子離れた小さな置換ヘテロ原子部分の配置であるという仮説が導き出されています。この論文はこの仮説を検証します。6 つの異なるヘテロ原子置換基 (クロロ、ブロモ、ヨード、酸素、窒素、硫黄) が C(3) 部位に組み込まれた、N-ベンジル-2-アセトアミドプロピオンアミドの 12 誘導体が調製されました。2 つの酸素置換誘導体、N-ベンジル-2-アセトアミド-3-メトキシプロピオンアミド (18) および N-ベンジル-2-アセトアミド-3-エトキシプロピオンアミド (19) について、非常に強力な活性が観察されました。１８および１９の最大電気ショック誘発発作試験の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後のマウスのＥＤ５０値は、それぞれ８．３および１７．３ｍｇ／ｋｇであった。これらの値は、フェニトインの ED50 値 (ED50 = 6.5 mg/kg) と比べて良好です。ラットへの経口（ｐ．ｏ．）投与により、１８および１９について同等の活性が観察された（１８、ＥＤ５０＝３．９ｍｇ／ｋｇ；１９、ＥＤ５０＝１９ｍｇ／ｋｇ；フェニトイン、ＥＤ５０＝２３ｍｇ／ｋｇ）。18 の個々の立体異性体の評価により、主要な抗けいれん活性が (R) 立体異性体に存在することが実証されました。(R)-18 の ED50 値は 4.5 mg/kg で、(S)-18 の ED50 は 100 mg/kg を超えました。2 つの立体化学異性体の活性におけるこの差は、このクラスの化合物内の他のメンバーの同等の値を上回りました。マウス (腹腔内) およびラット (経口) における (R)-18 の防御指数 (PI = TD50/ED50) (TD50 はロータロッドの性能を損なう神経毒性用量を表す) は、それぞれ 6.0 および > 130 でした。

Studies have demonstrated that 2-substituted N-benzyl-2-acetamidoacetamides (2) are potent anticonvulsants. A recent investigation has led to the hypothesis that an important structural feature in 2 for maximal anticonvulsant activity is the placement of a small, substituted heteroatom moiety one atom from the C(2) site. This paper validates this hypothesis. Twelve derivatives of N-benzyl-2-acetamidopropionamide have been prepared in which six different heteroatom substituents (chloro, bromo, iodo, oxygen, nitrogen, and sulfur) were incorporated at the C(3) site. Highly potent activities were observed for the two oxygen-substituted derivatives, N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide (18) and N-benzyl-2-acetamido-3-ethoxypropionamide (19). The ED50 values in mice following intraperitoneal (i.p.) dosing for the maximal electroshock-induced seizure test for 18 and 19 were 8.3 and 17.3 mg/kg, respectively. These values compared favorably to the ED50 value found for phenytoin (ED50 = 6.5 mg/kg). Comparable activities were observed for 18 and 19 upon oral (p.o.) administration to rats (18, ED50 = 3.9 mg/kg; 19, ED50 = 19 mg/kg; phenytoin, ED50 = 23 mg/kg). Evaluation of the individual stereoisomers for 18 demonstrated that the principal anticonvulsant activity resided in the (R)-stereoisomer. The ED50 value for (R)-18 was 4.5 mg/kg, and the ED50 for (S)-18 exceeded 100 mg/kg. This difference in activity for the two stereochemical isomers surpassed comparable values for other members within this class of compounds. The protective indices (PI = TD50/ED50) (where TD50 represents a neurotoxic dose impairing rotorod performance) for (R)-18 in mice (i.p.) and in rats (p.o.) were 6.0 and > 130, respectively.