HIV-1プロテアーゼ、GAG P7およびP6、およびGAG/POLポリタンパク質内のプロテアーゼ切断部位の自然変動：ヒト免疫不全ウイルス1型に感染した母親と子供におけるプロテアーゼ阻害剤の非存在下でのアミノ酸置換

プロテアーゼ阻害剤に対するヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の感受性の低下は、ウイルスエンコードプロテアーゼの複数のアミノ酸置換と関連しています。薬剤耐性に寄与する変化の組み合わせは、薬物療法前のプロテアーゼ対立遺伝子を含むアミノ酸残基に部分的に依存しています。P7、トランスフレームP6/P6*、およびプロテアーゼコードシーケンス、および6つのプロテアーゼ切断部位を含む、HIV-1感染母親とその子供のウイルスGAG/POL領域の末梢血単核細胞内で分析しました。12個の個人からの60個のプロテアーゼ対立遺伝子は、HIV-1の分子クローンによってコードされたプロテアーゼから少なくとも3〜10個のアミノ酸が異なり、プロトタイプまたはコンセンサスの野生型HIV-1プロテアーゼ配列がないことを示しています。プロテアーゼ阻害剤への耐性に関連する置換であるポジション63にプロリンを持つプロテアーゼ変異体は、7人の患者に抗炎症療法がない場合に現れ、2人の母親によって乳児に伝染しました。GAG P7 P6領域は、プロテアーゼよりも有意に多様でした。p6/p6*領域には、両方の読み取りフレームに長さのバリアントとアミノ酸が繰り返されました。5つのプロテアーゼ切断部位（B、D '、D、E、およびF）には、疫学的に異なるウイルスに感染した個人に高度に保存されたアミノ酸配列が含まれていました。対照的に、GAG P2とGAG P7の間に局在するC切断部位は、かなりのアミノ酸の変動性を示し、感染者のグループの間でユニークであり、特定のプロテアーゼ対立遺伝子に関連しているように見えました。プロテアーゼ、切断部位、およびプロテアーゼの上流のタンパク質のin vivoの遺伝的変動は、酵素活性とプロテアーゼ阻害剤に対する感受性を調節する可能性を提供します。

Reduced sensitivity of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) to protease inhibitors is associated with multiple amino acid substitutions in the virus-encoded protease. The combination of changes that contribute to drug resistance is dependent in part upon the amino acid residues comprising protease alleles prior to drug therapy. We analyzed within peripheral blood mononuclear cells from HIV-1-infected mothers and their children viral gag/pol regions, which included p7, transframe p6/p6*, and protease coding sequences, as well as six protease cleavage sites. Sixty protease alleles from 12 individuals differed by at least 3 to as many as 10 amino acids from proteases encoded by molecular clones of HIV-1, indicating that there is no prototype or consensus wild-type HIV-1 protease sequence. Protease variants with a proline at position 63, a substitution associated with resistance to protease inhibitors, appeared in the absence of antiprotease therapy in 7 patients and were transmitted by 2 mothers to their infants. Gag p7 p6 regions were significantly more variable than protease. The p6/p6* region contained length variants and amino acid repeats in both reading frames. Five protease cleavage sites (B, D', D, E, and F) contained highly conserved amino acid sequences in individuals infected by epidemiologically distinct viruses. In contrast, C cleavage sites, localized between Gag p2 and Gag p7, displayed considerable amino acid variability, were unique among groups of infected individuals, and appeared to be related to particular protease alleles. Genetic variability in vivo in protease, in cleavage sites, and in proteins upstream of protease provides the potential to modulate enzyme activity and susceptibility to protease inhibitors.