インターフェロン制御遺伝子の活性を否定的に調節する新しいインターフェロン調節因子ファミリー転写因子、ICSAT/PIP/LSIRF

成体T細胞白血病細胞株または活性化T細胞（ICSAT）におけるインターフェロン（IFN）コンセンサス配列結合タンパク質をコードする新しいcDNAクローンを分離しました。このタンパク質は、最近クローン化されたPIP/LSIRFのヒトホモログです。ICSATは、IFN調節遺伝子の多くのプロモーターで見つかったインターフェロンコンセンサス配列（ICS）に結合するタンパク質のIFN調節因子（IRF）ファミリーのメンバーである、以前にクローン化されたICSBPと構造的に最も密接に関連しています。調査されたT細胞系統の中で、ICSATはヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）に感染したT細胞で豊富に発現しました。HTLV-1税遺伝子が発現した場合、またはホルボールmyristake酢酸A23187刺激を使用した場合、ICSAT細胞ではICSATの発現が誘導されました。ICSATの4つの異なるICSSへの結合がテストされたとき、それらのICSの結合親和性の相対的な違いが決定されました。ICSATの機能的役割を研究するために、ヒト胚癌細胞株N-Tera2を使用して共輸送実験を実施しました。ICSATは、IFN刺激またはIRF-1共輸送によって誘導される遺伝子活性化をめぐる抑制機能を有することが実証されました。このような抑圧的な機能は、IRF-2またはICSBPで見られる機能と似ています。ただし、ICSATは、一部のIFN応答性レポーターコンストラクトでIRF-2またはICSBPの抑制効果とは異なる抑制効果があることがわかりました。これらの結果は、「差動抑制」による遺伝子調節の新しいメカニズムが、IFN応答性遺伝子に異なる抑制効果を持つリプレッサータンパク質の複数のメンバーが使用することを示唆しています。

We have isolated a novel cDNA clone encoding interferon (IFN) consensus sequence-binding protein in adult T-cell leukemia cell line or activated T cells (ICSAT); this protein is the human homolog of the recently cloned Pip/LSIRF. ICSAT is structurally most closely related to the previously cloned ICSBP, a member of the IFN regulatory factor (IRF) family of proteins that binds to interferon consensus sequences (ICSs) found in many promoters of the IFN-regulated genes. Among T-cell lines investigated, ICSAT was abundantly expressed in human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)-infected T cells. When the HTLV-1 tax gene was expressed or phorbol myristake acetate-A23187 stimulation was used, ICSAT expression was induced in Jurkat cells which otherwise do not express ICSAT. When the binding of ICSAT to four different ICSs was tested, the relative differences in binding affinities for those ICSs were determined. To study the functional role of ICSAT, we performed cotransfection experiments with the human embryonal carcinoma cell line N-Tera2. ICSAT was demonstrated to possess repressive function over the gene activation induced by IFN stimulation or by IRF-1 cotransfection. Such repressive function is similar to that seen in IRF-2 or ICSBP. However, we have found that ICSAT has a different repressive effect from that of IRF-2 or ICSBP in some IFN-responsive reporter constructs. These results suggest that a novel mechanism of gene regulation by "differential repression" is used by multiple members of repressor proteins with different repressive effects on the IFN-responsive genes.