ヒトFRAPの結合ドメインと相互作用するFKBP12-ラパマイシン複合体の構造

強力な免疫抑制剤であるラパマイシンは、2つのタンパク質に結合します：FK506結合タンパク質（FKBP12）とFKBPラパマイシン関連タンパク質（FRAP）。2.7 Angstromsの解像度でヒトFRAPのヒトFKBP12、ラパマイシン、およびFKBP12ラパマイシン結合（FRB）ドメインの三分子複合体の結晶構造は、ラパマイシンが2つの占有能力の結果として結合した2つのタンパク質を明らかにしました。異なる疎水性結合ポケットを同時に。この構造は、ラパマイシンと両方のタンパク質間の広範な相互作用を示していますが、タンパク質間の相互作用は少なくなります。FRAPのFRBドメインの構造は、FRAPの変異体とそのホモログの変異体で観察されるラパマイシン非依存性および依存性の両方の効果を明らかにします。タンパク質の二量体化を媒介できます。

Rapamycin, a potent immunosuppressive agent, binds two proteins: the FK506-binding protein (FKBP12) and the FKBP-rapamycin-associated protein (FRAP). A crystal structure of the ternary complex of human FKBP12, rapamycin, and the FKBP12-rapamycin-binding (FRB) domain of human FRAP at a resolution of 2.7 angstroms revealed the two proteins bound together as a result of the ability of rapamycin to occupy two different hydrophobic binding pockets simultaneously. The structure shows extensive interactions between rapamycin and both proteins, but fewer interactions between the proteins. The structure of the FRB domain of FRAP clarifies both rapamycin-independent and -dependent effects observed for mutants of FRAP and its homologs in the family of proteins related to the ataxia-telangiectasia mutant gene product, and it illustrates how a small cell-permeable molecule can mediate protein dimerization.