ヘキサクロロ-1,3-ブタジエン誘発性腎毒性に対するアネトル・ジチオリオネによって与えられた保護におけるグルタチオンの共役の役割の評価

げっ歯類へのアネトル・ジチオルチオン（ADT）の投与は、化学的に誘発された毒性に対する保護を与える可能性があります。本研究の目的は、ラットのヘキサクロロ-1,3-ブタジエン（HCBD）誘発性腎毒性に対するADTの影響を評価し、その作用のメカニズムを決定することでした。腎の完全性は、グルコース、タンパク質、およびガンマ - グルタミルトランスペプチダーゼの尿中排泄を測定し、組織学的評価によって評価されました。ADT（300 mg/kg/日）による3日間の前処理は、さまざまな用量のHCBD（15.6〜62.5 mg/kgの範囲）の毒性に対して保護されています。前処理は、肝臓の非タンパク質スルフヒドリル含有量（NPSH）を増加させました。ただし、[14C] HCBD処理（20 mg/kg）ラットの放射標識材料の胆汁排泄も、生物活性化HCBD代謝産物S-（1,2,3,4,4,4-ペンタクロロロ - 1,3-butadienyl）-Glutathione（PCBG）。さらに、ADT前処理は、PCBG（20 mg/kg）自体によって誘導される腎毒性に対してラットを保護しました。[14C] HCBD由来の代謝産物の腎タンパク質への共有結合の程度は、ADTによる前処理によって変更されませんでした。0.1 mmの腎毒性グルタチオン（PCBG）またはシステイン（PCBC、S-（1,2,3,4,4,4-ペンタクロロ-1,3-ブタジエニル）-L-Cysteineを含む培地中のラット腎臓皮質スライスのインキュベーション）HCBDの30分間のコンジュゲートは、コントロールで見られるものと比較して、P-Aminohipurate（PAH）のスライス/培地比が75％減少しました。腎毒性コンジュゲートとのインキュベーションの前に、皮質スライスをADT（30分、0.2 mm）とインキュベートした場合、減少はわずか33％でした。in vitroでもin vivo治療も腎細胞質ベータリアーゼの活性を変更しませんでした。ただし、後者の治療により、NPSH含有量が増加しました。腎臓皮質スライスをグルタチオン（10 mM）と15分間インキュベートすると、NPSHが5倍増加しましたが、PCBGとPCBCによって引き起こされるPAH取り込みの減少を防ぐことができませんでした。全体として、in vivoおよび腎スライスデータは、ADTが肝臓GSHとのHCBD結合の変調や腎臓NPSHレベルおよびベータリレーゼ活性の変調を含むメカニズムによってHCBD誘導腎毒性からラットを保護することを示唆しています。HCBD誘発性腎毒性に対するADT前処理によってラットに付与された保護メカニズムは、PCBCに由来する究極の有毒代謝産物の生成を超えて腎臓で起こるようです。

Administration of anethol dithiolthione (ADT) to rodents can afford protection against some chemically induced toxicities. The aim of the present study was to assess the effects of ADT on hexachloro-1,3-butadiene (HCBD)-induced nephrotoxicity in the rat and to determine the mechanism of its action. Renal integrity was evaluated by measuring urinary excretion of glucose, protein, and gamma-glutamyl transpeptidase and by histological evaluation. A 3-day pretreatment with ADT (300 mg/kg/day) protected against the toxicity of various doses of HCBD (ranging from 15.6 to 62.5 mg/kg). The pretreatment increased (1.4-fold) the nonprotein sulfhydryl content (NPSH) of the liver. However, it did not modify the biliary excretion of radiolabeled materials in [14C]HCBD- treated (20 mg/kg) rats, nor that of the bioactivated HCBD metabolite, S-(1,2,3,4,4-pentachloro-1,3-butadienyl)-glutathione (PCBG). Moreover, ADT pretreatment protected rats against the nephrotoxicity induced by PCBG (20 mg/kg) itself. The extent of covalent binding to kidney proteins of [14C]HCBD-derived metabolites was not modified by pretreatment with ADT. Incubation of rat kidney cortical slices in a medium containing 0.1 mM of the nephrotoxic glutathione (PCBG) or cysteine (PCBC, S-(1,2,3,4,4-pentachloro-1,3-butadienyl)-L-cysteine) conjugates of HCBD for 30 min resulted in a 75% reduction in the slice/medium ratio of p-aminohipurate (PAH) compared to that seen in controls. When the cortical slices were incubated with ADT (30 min, 0.2 mM) prior to incubation with the nephrotoxic conjugates, the reduction was only 33%. Neither the in vitro nor the in vivo treatments did modify the activity of renal cytosolic beta-lyase; however, the latter treatment caused an increase in NPSH content. A 15-min incubation of kidney cortical slices with glutathione (10 mM) resulted in a 5-fold increase of NPSH, but failed to prevent the reduction in PAH uptake caused by PCBG and PCBC. Altogether, the in vivo and renal slice data suggest that ADT protects rats against HCBD-induced nephrotoxicity by a mechanism that does not involve the modulation of HCBD conjugation with liver GSH, nor the modulation of the kidney NPSH level and beta-lyase activity. The mechanism of protection conferred to rats by an ADT pretreatment against HCBD-induced nephrotoxicity appears to take place in the kidney at a step beyond the generation of ultimate toxic metabolites derived from PCBC.