GADD45に関連する分化一次応答遺伝子MyD118は、PCNAおよびP21WAF1/CIP1と相互作用する核タンパク質をコードします

成長停止とアポトーシスを含む末端分化の調節の分析に向けて、末端分化のためのM1骨髄芽球性白血病細胞の誘導後のde novoタンパク質合成の非存在下で誘導された骨髄分化一次応答（MYD）遺伝子が分離されています。MyD118はクローン化された新規MyD遺伝子の1つであり、その後、TGF-BETAに対する主要な応答遺伝子であることが観察されました。これは、分化から分離されていない成長停止とアポトーシスのためにM1細胞を誘導します。MyD118エンコードされたタンパク質は、腫瘍抑制因子p53によって部分的に調節された、成長停止およびDNA損傷誘導遺伝子であるGADD45によってコードされるタンパク質と著しく類似していることが観察されました。MyD118は、造血細胞と非ヘマトポイエティック細胞の両方で負の成長制御の重要な変調器として機能するという証拠が蓄積されていますが、その作用メカニズムは不明です。負の成長制御におけるMyD118の役割をよりよく理解するために、GADD45タンパク質と比較して、MyD118タンパク質の発現と生物学的特性を分析しました。結合または分化から組み合わされていません。成長停止とアポトーシスの異なる経路の誘導時にMyD118およびGADD45が差次的に蓄積することが示されています。特に、GADD45ではなくMyD118はTGF-BETAによって誘導されましたが、GADD45はMyD118ではなく、野生型（WT）P53関数を活性化することにより誘導されました。また、MyD118は核タンパク質であり、誘導された経路に関係なく、主に細胞核内に局在し、DNA複製および修復タンパク質PCNAとサイクリン依存性キナーゼ阻害剤P21WAF1/CIP1と相互作用しました。MyD118はまた、in vitroでDNA修復を控えめに刺激しました。これらの特性はすべてGADD45と共有されました。最後に、NIH3T3細胞によるコロニー形成の抑制においてMyD118、GADD45、およびP21が相乗的に相乗したことが実証されています。まとめると、これらの発見は、MyD118とGADD45が、細胞成長の抑制とプログラムされた細胞死の抑制を含む、負の成長の異なる経路の制御において顕著な機能的類似性を共有する新しいタンパク質ファミリーの代表であることを示しています。

Towards dissecting the regulation of terminal differentiation, including growth arrest and apoptosis, myeloid differentiation primary response (MyD) genes, induced in the absence of de novo protein synthesis following induction of M1 myeloblastic leukemia cells for terminal differentiation have been isolated. MyD118 was one of the novel MyD genes cloned, subsequently observed also to be a primary response gene to TGF-beta, which induces M1 cells for growth arrest and apoptosis uncoupled from differentiation. The MyD118 encoded protein was observed to be remarkably similar to the protein encoded by Gadd45, a growth arrest and DNA damage induced gene, regulated in part by the tumor suppressor p53. Though evidence has accumulated that MyD118 functions as an important modulator of negative growth control both in hematopoietic and non-hematopoietic cells, its mechanism of action is unknown. To better understand the role(s) of MyD118 in negative growth control, we have analysed the expression and biological characteristics of the MyD118 protein, compared to the Gadd45 protein, in distinct pathways of growth arrest and apoptosis, including p53 dependent and independent pathways either coupled or uncoupled from differentiation. It is shown that MyD118 and Gadd45 differentially accumulated upon induction of distinct pathways of growth arrest and apoptosis; notably, MyD118, but not Gadd45, was induced by TGF-beta, whereas Gadd45, but not MyD118, was induced by activating wild type (wt) p53 function. It is also shown that MyD118 is a nuclear protein, which regardless of the pathway induced, predominantly localized within the cell nucleus, and interacted with the DNA replication and repair protein PCNA and the cyclin dependent kinase inhibitor P21WAF1/CIP1. MyD118 also modestly stimulated DNA repair in vitro. All of these characteristics were shared with Gadd45. Finally, it is demonstrated that MyD118, Gadd45 and p21 synergized in the suppression of colony formation by NIH3T3 cells. Taken together, these findings demonstrate that MyD118 and Gadd45 are representative of a new protein family that share remarkable functional similarities in the control of distinct pathways of negative growth, including the suppression of cellular growth and programmed cell death.