ヒト乳がん細胞におけるE-カドヘリン発現は、実験的転移モデルでの骨溶解骨転移の発生を抑制します

ヒト癌細胞が骨に拡散する分子メカニズムは、ほとんど未開拓です。このプロセスには、同性愛および異系統の細胞間相互作用の原因となる細胞接着分子（CAM）が含まれる可能性があります。関連するカムの1つは、カルシウム依存性膜貫通糖タンパク質E-カドヘリンです。乳がん転移におけるE-カドヘリンの骨への関与を調査するために、ヌードマウスの心臓の左心室を通る動脈循環に直接癌細胞を注射した後、骨溶する骨転移が優先的に発生するin vivoモデルを使用しました。このモデルでは、E-カドヘリン陰性のヒト乳癌細胞MDA-MB-231（MDA-231）がX線検出可能な複数の骨分解骨転移とcachexiaを発症することがわかりました。しかし、E-カドヘリンcDNAをトランスフェクトしたMDA-231乳がん細胞は、骨溶解性転移を形成し、皮膚症を誘導するための劇的に障害のある能力を示しました。模擬トランスフェクトMDA-231を搭載したマウスの骨の組織学的および組織形態化分析により、攻撃的な転移性腫瘍が明らかになりましたが、E-カドヘリンを発現するMDA-231を持つマウスの骨では転移性腫瘍の負担が大幅に減少しました。E-カドヘリンをトランスフェクトしたMDA-231乳がん細胞を持つヌードマウスは、模擬トランスフェクトMDA-231乳がん細胞を持つマウスよりも長く生存していました。ヌードマウスの乳腺脂肪パッドにおける培養および腫瘍の拡大におけるアンカー依存性および非依存性の成長は、モックトランスフェクトとE-カドヘリン発現MDA-231の間で変化しませんでした。我々の結果は、乳がん細胞を循環させることにより、骨転移に対するE-カドヘリン発現の抑制効果を示し、このCAMの発現の調節が骨に対する乳癌細胞の破壊的効果を低下させる可能性があることを示唆しています。

The molecular mechanisms by which human cancer cells spread to bone are largely unexplored. The process likely involves cell adhesion molecules (CAMs) that are responsible for homophilic and heterophilic cell-cell interactions. One relevant CAM may be the calcium-dependent transmembrane glycoprotein E-cadherin. To investigate the involvement of E-cadherin in breast cancer metastasis to bone, we used an in vivo model in which osteolytic bone metastases preferentially occur after injections of cancer cells directly into the arterial circulation through the left ventricle of the hearts of nude mice. We have found that E-cadherin-negative human breast cancer cells MDA-MB-231 (MDA-231) develop radiographically detectable multiple osteolytic bone metastases and cachexia in this model. However, MDA-231 breast cancer cells that were transfected with E-cadherin cDNA showed a dramatically impaired capacity to form osteolytic metastases and induce cachexia. Histological and histomorphometrical analyses of bones of mice bearing mock-transfected MDA-231 revealed aggressive metastatic tumor, whereas metastatic tumor burden was significantly decreased in the bones of mice bearing E-cadherin-expressing MDA-231. Nude mice bearing E-cadherin-transfected MDA-231 breast cancer cells survived longer than mice bearing mock-transfected MDA-231 breast cancer cells. Anchorage-dependent and -independent growth in culture and tumor enlargement in the mammary fat pad of nude mice were unchanged between mock-transfected and E-cadherin-expressing MDA-231, suggesting that these differences in metastatic behavior are not due to an impairment of cell growth and tumor-igenicity. Our results show the suppressive effects of E-cadherin expression on bone metastasis by circulating breast cancer cells and suggest that the modulation of expression of this CAM may reduce the destructive effects of breast cancer cells on bone.