マウスの血液および脳におけるキヌレニンの性質：キヌレニンヒドロキシラーゼとキヌレニナーゼの選択的阻害剤の効果

in vivoにおけるキノリン酸およびキヌレン酸の合成の調節を研究するために、（a）主な代謝物3-ヒドロキシキヌレニン、アントラニル酸、および3-ヒドロキシンラニル酸の含有量を測定することにより、投与されたキヌレニンの代謝を評価しました。マウス;（B）この代謝に対するキヌレニナーゼの選択的阻害剤であるキヌレニンヒドロキシラーゼおよび（O-メトキシベンゾイル）アラニンの選択的阻害剤である（M-ニトロベンゾイル）アラニンの効果。（c）肝臓キヌレニナーゼおよび3-ヒドロキシキヌレニナーゼ活性に対する（O-メトキシベンゾイル）アラニンの効果。これらの実験から得られた結論は、（a）投与されたキヌレニンの処分は、脳のヒドロキシル化と末梢組織の加水分解によって優先的に発生することです。（B）（M-ニトロベンゾイル）キヌレニンヒドロキシラーゼの阻害剤であるアラニンは、3-ヒドロキシキヌレニンの減少やキヌレン酸の増加など、脳キヌレニン代謝の予想される変化を引き起こします。（c）（O-メトキシベンゾイル）キヌレニナーゼ阻害剤であるアラニンは、細胞毒性化合物3-ヒドロキシキヌレニンの脳濃度を増加させ、予想外にキノリン酸の直接前駆体である3-ヒドロキシアントラニル酸の脳濃度を低下させません。まとめると、この実験は、キヌレニンヒドロキシラーゼ阻害剤の全身投与が、キヌレネートの脳含有量を増加させ、3-ヒドロキシキヌレニンやキノリン酸などの細胞毒性キヌレニン代謝産物の脳含有量を減らす合理的なアプローチであることを示唆しています。

To study the regulation of the synthesis of quinolinic and kynurenic acids in vivo, we evaluated (a) the metabolism of administered kynurenine by measuring the content of its main metabolites 3-hydroxykynurenine, anthranilic acid, and 3-hydroxyanthranilic acid in blood and brain of mice; (b) the effects of (m-nitrobenzoyl)alanine, a selective inhibitor of kynurenine hydroxylase and of (o-methoxybenzoyl) alanine, a selective inhibitor of kynureninase, on this metabolism; and (c) the effects of (o-methoxybenzoyl)alanine on liver kynureninase and 3-hydroxykynureninase activity. The conclusions drawn from these experiments are (a) the disposition of administered kynurenine preferentially occurs through hydroxylation in brain and through hydrolysis in peripheral tissues; (b) (m-nitrobenzoyl)alanine, the inhibitor of kynurenine hydroxylase, causes the expected changes in brain kynurenine metabolism, such as a decrease of 3-hydroxykynurenine, and an increase of kynurenic acid; and (c) (o-methoxybenzoyl)alanine, the kynureninase inhibitor, increases brain concentration of the cytotoxic compound 3-hydroxykynurenine, and unexpectedly does not reduce brain concentration of 3-hydroxyanthranilic acid, the direct precursor of quinolinic acid. Taken together, the experiments suggest that the systemic administration of a kynurenine hydroxylase inhibitor is a rational approach to increase the brain content of kynurenate and to decrease that of cytotoxic kynurenine metabolites, such as 3-hydroxykynurenine and quinolinic acid.