メチレンブルーとイフォスファミド脳症の神経毒性メカニズム

Ifosfamideによる癌化学療法では、薬物関連の脳症の発生は、起源が不明の重度の副作用を表しています。基礎となるメカニズムは、イフォスファミド代謝産物のミトコンドリア毒性にあることがわかりました。薬物を受け入れる薬物メチレンブルーは、実証されたフラボタンパク質欠乏に代わる可能性があり、その投与は患者の脳症の解決につながります。メチレンブルーの予防的投与は、別の主要なメカニズム、すなわち、イフォスファミド代謝中に形成された過剰な量のNADHの酸化を介して等しく効果的です。複数のアミンオキシダーゼ活性のメチレンブルーによる阻害は、イフォスファミド由来のクロロエチルアミンからの神経毒性クロロアセトアルデヒドの形成も妨げます。したがって、メチレンブルーは、がん患者のイフォスファミドによるアルキル化化学療法の用量制限神経毒性を克服できるようにするいくつかの相乗的な作用モードを示します。

In cancer chemotherapy with ifosfamide the occurrence of a drug-related encephalopathy represents a severe adverse-effect of unknown origin. We found that the underlying mechanism resides in the mitochondrial toxicity of ifosfamide metabolites. The electron accepting drug methylene blue can substitute for the demonstrated flavoprotein deficiency and its administration leads to resolution of the encephalopathy in patients. The prophylactic administration of methylene blue is equally effective via another principal mechanism, namely oxidation of the excessive quantity of NADH formed during ifosfamide metabolism. The inhibition by methylene blue of multiple amine oxidase activities also prevents formation of the neurotoxic chloroacetaldehyde from ifosfamide-derived chloroethyl amine. Thus, methylene blue exhibits several synergistic modes of actions which enable the dose-limiting neurotoxicity of alkylating chemotherapy with ifosfamide in cancer patients to be overcome.