セロトニン、ケタンセリン、リタンセリンとその5-HT2C受容体相互作用の分子モデリング

分子モデリング技術を使用して、ラット5-HT2C受容体の3次元モデルを構築しました。これは、セロトニン、ケタンセリン、リタンセリンのプロトン化された形態の受容体相互作用を調べるために使用されました。受容体モデルの細胞質側に向けられたケタンセリンとリタンセリンのフルオロベンゼン部分で開始された分子動力学シミュレーションは、最も強い拮抗薬と受容体の相互作用を生成しました。アンタゴニストのフルオロベゼン環は、受容体モデルの芳香族残基と強く相互作用しました。これは、推定結合部位でのケタンセリンとリタンセリンのわずかに異なる方向とリガンド受容体相互作用を予測します。このモデルは、ASN333（膜貫通ヘリックス6）がケタンセリンとの水素結合の相互作用に関与しているが、リタンセリンとではないことを示唆しています。また、このモデルは、CYS362（膜貫通ヘリックス7）に対応する位置が、ケタンセリン結合における5-HT2A受容体選択性を指定するための重要な決定要因である可能性があることも示唆しています。

Molecular modeling techniques were used to build a three-dimensional model of the rat 5-HT2C receptor, which was used to examine receptor interactions for protonated forms of serotonin, ketanserin and ritanserin. Molecular dynamics simulations which were started with the fluoro benzene moiety of ketanserin and ritanserin oriented towards the cytoplasmic side of the receptor model, produced the strongest antagonist-receptor interactions. The fluoro bezene ring(s) of the antagonists interacted strongly with aromatic residues in the receptor model, which predicts slightly different orientations and ligand-receptor interactions of ketanserin and ritanserin at a putative binding site. The model suggests that Asn333 (transmembrane helix 6) is involved in a hydrogen-bonding interaction with ketanserin, but not with ritanserin. The model also also suggests that the position corresponding to Cys362 (transmembrane helix 7) may be an important determinant for specifying 5-HT2A receptor selectivity in ketanserin binding.