細胞毒性T細胞による溶解のメカニズム

細胞毒性リンパ球が抗原細胞に結合すると、ゴルジ装置の再配向と、違反細胞に向かって細胞質顆粒の指示されたエキソサイトーシスがあります。もともとヘンカートによって提案されたモデルでは、これらの顆粒は、標的細胞の終miseに寄与する溶解分子を含むと仮定されていました。当初、パーフォリン/サイトリシンは、溶解のメカニズムの主要なプレーヤーであると考えられていました。しかし、最近の研究では、さまざまな生化学的、分子生物学的、および遺伝的アプローチを使用して、他の顆粒関連分子が溶解経路に寄与するという説得力のある証拠が提供されています。特に注目すべきは、タンパク質分解活性がDNA断片化とアポトーシスの誘導と密接に関連しているグランザイムです。このレビューでは、これらの最近の実験をまとめて、顆粒を介した殺害メカニズムの最新のビューを提示します。数年間、顆粒キルディルメカニズムの普遍性が挑戦されてきました。過去数年間、標的細胞死の特性、細胞溶解T細胞株を用いた詳細な研究、そして最終的には、相同組換えを使用して遺伝的に変化したマウスのリンパ球を用いた実験は、2番目の経路の存在を証明しています。この代替のFAS抗原/FASリガンドの存在が、メカニズムが顆粒エキソサイトーシスのフォロワーにノックアウトブローを実際に与えるかどうかについて説明します。ほとんどの場合、それは病因に対する防御ではなく、重要な免疫調節系であることを表しています。顆粒を介した細胞分解のFAS依存性メカニズムは、一見すると完全に異なる経路を表しています。しかし、顆粒またはFAのいずれかを通じて、死のキスを受け取ると、ターゲットセル内のイベントが非常に類似していることがますます明らかになりつつあります。現在、細胞毒性リンパ球による攻撃後に標的細胞内で活性化されるインターロイキン-1ベータ変換酵素（ICE）のファミリーにかなりの注意が集中しています。これらの酵素は、発達的に制御されたプログラムされた細胞死に直接関与していることが示されているため、特に興味深いものです。

When a cytotoxic lymphocyte binds to an antigenic cell, there is a reorientation of the Golgi apparatus and a directed exocytosis of cytoplasmic granules toward the offending cell. In the model originally proposed by Henkart, these granules were hypothesized to contain lytic molecules that contribute to the demise of the target cell. Initially, perforin/cytolysin was believed to be the major player in the mechanism of lysis. Recent work, however, using a variety of biochemical, molecular biological, and genetic approaches, has provided convincing evidence that other granule-associated molecules contribute to the lytic pathway. Of particular note are the granzymes, whose proteolytic activity is intimately associated with the induction of DNA fragmentation and apoptosis. In this review we summarize these recent experiments and present an updated view of the granule-mediated killing mechanism. For some years the universality of the granule-killing mechanism has been challenged. Experiments reported in the last few years on the characteristics of target cell death, detailed studies with cytolytic T cell lines, and, ultimately, with lymphocytes from mice that have been genetically altered using homologous recombination, have proven the existence of a second pathway. We discuss whether the existence of this alternate, Fas antigen/Fas ligand, mechanism really deals a knock-out blow to the granule exocytosis followers. Most likely it represents an important immunoregulatory system rather than a defense against pathogenesis. The granule-mediated and Fas-dependent mechanisms of cytolysis represent, at first sight, completely different pathways. However, it is becoming increasingly apparent that once the kiss of death has been received, through either granules or Fas, the events within the target cell are remarkably similar. Considerable attention is now being focussed on a family of interleukin-1 beta-converting enzymes (ICEs) that become activated within the target cell after attack by a cytotoxic lymphocyte. These enzymes are particularly interesting as they have now been shown to be directly involved in developmentally controlled, programmed cell death.