選択されたフィブラートの低脂質脂質化活性は、肝アポリポタンパク質C-III発現の変化と相関しています：その作用様式の潜在的な生理学的基礎

過去30年間、フィブラートはヒト脂質異常症を治療するために広く処方されてきました。ただし、血漿脂質レベルを下げる主要なメカニズムはまだ不明です。トランスジェニックマウスを用いた研究では、APOC-III発現レベルの変化が血漿トリグリセリドレベルに劇的な影響を与えることが示唆されています。これらの結果は、フィブラートがAPOC-III遺伝子発現を下げることにより脂質レベルを低下させることを示唆しています。現在の研究では、選択されたフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジルが肝臓のアポックIII mRNAおよび血漿ApoC-IIIレベルを低下させることができるかどうかを判断しようとしました。チャウで供給されたラットは、投与車両単独またはそれぞれ100 mg/kgを1週間、さらに2週間Gemfibrozilで100 mg/kgで毎日口頭でgavedしました。ベザフィブラートおよびフェノフィブラートは、血漿トリグリセリドを約半分に下げ、肝臓のアポックIII mRNAおよび血漿APOC-IIIレベルを劇的に減少させました。対照的に、クロフィブラートは血漿トリグリセリドレベルを低下させず、APOC-III mRNAおよび血漿タンパク質レベルを部分的に減少させただけでした。Gemfibrozilは、血漿トリグリセリドレベルを大幅に低下させ、Apoc-III mRNAおよび血漿APOC-IIIレベルに中間であるが有意な影響を及ぼしました。フィブラートの一部、特にゲムフィブロジルも血漿Apoc-IIレベルを低下させました。これは、観察されたトリグリセリド低下効果に寄与する可能性があります。さらに、血漿APOEと血漿APOC-IIとAPOC-IIIの比率は、血漿トリグリセリドレベルと強く反比例していました。Gemfibrozilで治療された動物では、血漿APOEレベルが低下しなかったため、これはこのフィブラートのトリグリセリド低下効果にも寄与していた可能性があります。フィブラートを介したトリグリセリド低下は、APOBまたはVLDL産生の減少の結果ではなかったため、VLDL残骸の異化を強化したことが示唆されました。我々の結果は、より低い血漿トリグリセリドを繊維化するメカニズムは、肝臓のアポックIII発現のレベルを低下させることであることを示唆しています。

For the last 30 years fibrates have been widely prescribed to treat human dyslipidemia. However, the primary mechanism by which they lower plasma lipid levels is still unknown. Studies with transgenic mice have suggested that changes in apoC-III expression levels have a dramatic influence on plasma triglyceride levels. These results suggested that fibrates could reduce lipid levels by lowering apoC-III gene expression. In the current studies, we sought to determine whether the selected fibrates, bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, and gemfibrozil, could reduce hepatic apoC-III mRNA and plasma apoC-III levels. Chow-fed rats were orally gavaged daily with a dosing vehicle alone or with 100 mg/kg of each of the fibrates for 1 week and in addition with gemfibrozil for 2 weeks. Bezafibrate and fenofibrate lowered plasma triglyceride by approximately half and dramatically reduced hepatic apoC-III mRNA and plasma apoC-III levels. In contrast, clofibrate did not reduce plasma triglyceride levels and only partially reduced apoC-III mRNA and plasma protein levels. Gemfibrozil strongly reduced plasma triglyceride levels and had an intermediate but significant effect on apoC-III mRNA and plasma apoC-III levels. Some of the fibrates, especially gemfibrozil also reduced plasma apoC-II levels, an effect that could contribute to the observed triglyceride-lowering effect. In addition, the ratio of plasma apoE to plasma apoC-II plus apoC-III was strongly and inversely correlated with plasma triglyceride levels. As plasma apoE levels were not reduced in gemfibrozil-treated animals, this could also have contributed to the triglyceride-lowering effect of this fibrate. Fibrate-mediated triglyceride lowering was not the result of a decreased apoB or VLDL production and, therefore, suggested an enhanced VLDL remnant catabolism. Our results suggest that the mechanism by which fibrates lower plasma triglycerides is by reducing the level of hepatic apoC-III expression.