ヒト腫瘍におけるカテプシンB発現

カテプシンBは、その活性、分泌、または膜関連が増加するという観察を通じて腫瘍の進行に関連しています。最も悪性の腫瘍、特にこれらの腫瘍の侵襲的縁の細胞は、最高の活性を表現します。カテプシンBは、基底膜などの細胞外マトリックス障壁を溶解することにより、または細胞外マトリックスを消化できる他のプロテアーゼを活性化することにより、間接的に浸潤を促進する可能性があります。カテプシンBは、腫瘍の成長と血管新生にも役割を果たす可能性があります。カテプシンB活性は、転写、転写後の処理、翻訳とグリコシル化、成熟と人身売買、および阻害など、いくつかのレベルの調節の結果です。腫瘍におけるカテプシンB発現に関する報告の大部分は、活性またはタンパク質染色の測定に焦点を合わせています。一部の腫瘍では、例えば神経膠腫、カテプシンB mRNAの量、タンパク質と活性と腫瘍の進行の間の相関が確立されています。転写および転写後レベルでのカテプシンBの調節はまだよく理解されていません。推定プロモーター領域にはハウスキーピング型プロモーターの特性がありますが、カテプシンB mRNAの発現は、細胞型と分化状態によって異なります。複数のプロモーターがヒトカテプシンBの発現を指示できるという証拠があります。これは、5'または3'または3'-非翻訳領域の代替スプライシングと、おそらく代替プロモーター領域の使用に起因する複数の転写種が検出されました。転写型変異体の存在は、転写後の発現制御の可能性を示しています。これを支持して、MCF-10Aヒト乳房上皮細胞のRAS変換は、mRNAレベルを付随する増加せずにタンパク質レベルの増加をもたらします。異なる5'または3'または3'に翻訳された領域を持つカテプシンB mRNA種の安定性と翻訳性が異なる場合があります。コーディング領域のばらつきは、カテプシンBの特性を変える可能性もあります。私たちとフランクファターのグループは、切り捨てられたタンパク質をコードする転写産物種を観察しました。この切り捨てられたタンパク質は、細胞で合成された場合、サイトゾルであると予想されます。したがって、その機能は不明です。カテプシンBの発現と活動の調節のいくつかのメカニズムがよりよく理解されると、腫瘍のカテプシンB活性を具体的に減らすための新しい戦略を提供できます。

Cathepsin B has been linked to tumor progression through observations that its activity, secretion or membrane association are increased. The most malignant tumors, and specifically the cells at the invasive edge of those tumors, express the highest activity. Cathepsin B may facilitate invasion directly by dissolving extracellular matrix barriers like the basement membrane, or indirectly by activating other proteases capable of digesting the extracellular matrix. Cathepsin B also might play a role in tumor growth and angiogenesis. Cathepsin B activity is the result of several levels of regulation: transcription, post-transcription processing, translation and glycosylation, maturation and trafficking, and inhibition. The majority of reports on cathepsin B expression in tumors have focused on measurements of activity or protein staining. In some tumors, e.g. gliomas, a correlation between the amounts of cathepsin B mRNA, protein and activity and tumor progression has been established. Regulation of cathepsin B at the transcriptional and post-transcriptional levels is still poorly understood. Although the putative promoter regions have characteristics of housekeeping-type promoters, cathepsin B mRNA expression varies depending on the cell type and state of differentiation. We have evidence that more than one promoter could direct expression of human cathepsin B. Multiple transcript species have been detected, resulting from alternative splicing in the 5'- or 3'-untranslated regions, and possibly the use of alternative promoter regions. The existence of transcript variants indicates a potential for post-transcriptional control of expression. In support of this, ras-transformation of MCF-10A human breast epithelial cells results in an increase in protein levels without a concomitant increase in mRNA levels. Cathepsin B mRNA species with distinct 5'- or 3'-untranslated regions may differ in their stability and translatability. Variations in the coding region may also alter cathepsin B properties. We and Frankfater's group have observed transcript species that would encode a truncated protein, lacking the prepeptide and about half of the propeptide. This truncated protein, if synthesized in cells, would be expected to be cytosolic; therefore its function is unclear. Once the several mechanisms of regulation of cathepsin B expression and activity are better understood, they could provide us with new strategies to specifically reduce cathepsin B activity in tumors.