53bp2のアンキリンおよびSH3ドメインに結合したp53腫瘍抑制因子の構造

p53腫瘍抑制因子の変異は、ヒトがんで最も頻繁に観察される遺伝的変化の1つであり、タンパク質の200アミノ酸コアドメインにマッピングされています。コアドメインには、P53の配列固有のDNA結合活性とin vitro 53BP2タンパク質結合活性が含まれています。SH3（SRCホモロジー3）ドメインと4つのアンキリンリピートを含む53BP2タンパク質に結合したp53コアドメインの結晶構造は、（i）SH3ドメインがp53のL3ループに結合していることが明らかになりました。以前に特徴づけられていたSh3-ポリプロリンペプチド複合体、および（ii）ベータヘアピンと2つのアルファヘリックスで構成されるL字型構造を形成するアンキリンリピートは、p53のL2ループを結合します。複合体の構造は、p53コアドメイン上の53bp2結合部位が、癌で頻繁に変異する進化的に保存された領域で構成され、DNA結合の部位と重複することを示しています。最も頻繁に観察される6つのp53変異は、in vitroで53bp2結合を破壊します。この構造は、53bp2-p53複合体がin vivoで形成され、腫瘍抑制のp53経路に重要な役割を果たしている可能性があるという証拠を提供します。

Mutations in the p53 tumor suppressor are among the most frequently observed genetic alterations in human cancer and map to the 200-amino acid core domain of the protein. The core domain contains the sequence-specific DNA binding activity and the in vitro 53BP2 protein binding activity of p53. The crystal structure of the p53 core domain bound to the 53BP2 protein, which contains an SH3 (Src homology 3) domain and four ankyrin repeats, revealed that (i) the SH3 domain binds the L3 loop of p53 in a manner distinct from that of previously characterized SH3-polyproline peptide complexes, and (ii) an ankyrin repeat, which forms an L-shaped structure consisting of a beta hairpin and two alpha helices, binds the L2 loop of p53. The structure of the complex shows that the 53BP2 binding site on the p53 core domain consists of evolutionarily conserved regions that are frequently mutated in cancer and that it overlaps the site of DNA binding. The six most frequently observed p53 mutations disrupt 53BP2 binding in vitro. The structure provides evidence that the 53BP2-p53 complex forms in vivo and may have a critical role in the p53 pathway of tumor suppression.