グルココルチコイドによるサイトカイン変調：細胞研究におけるメカニズムと作用

グルココルチコイドは、ほとんどのサイトカインの発現と作用を阻害します。これは、炎症由来のサイトカインとCNS副腎が産生したコルチコステロイドとの間の生体内飼料システムの一部であり、宿主防御と抗炎症系の部分のバランスをとる可能性のある生理学的関連性を備えています。グルココルチコイドは、ゲノムメカニズムの組み合わせによりサイトカインの発現を調節します。活性化されたグルココルチコイド受容体複合体は、（I）主要な炎症性転写因子に結合して不活性化することができます（例：AP-1、NF Kappa B）。これは、これらの要因のプロモーター応答性要素で行われますが、DNAの存在なしにも報告されています。（ii）グルココルチコイド応答性要素（GRE）を介して、サイトカイン阻害タンパク質の発現を上方制御します。I Kappa Bは、転写因子nf Kappa Bを不活性化し、それによって一連のサイトカインの二次発現を不活性化します。（iii）サイトカインmRNAの半減期の時間と有用性を減らす。培養中のヒト血液単核細胞の誘発性の研究では、グルココルチコイドは「初期相」サイトカインIL-1ベータおよびTNF-αおよび「免疫調節」サイトカインIL-2、IL-3、IL-4、ILの産生を強く減少させます。-5、IL-10、IL-12およびIFN-GAMMA、およびIL-6、IL-8および成長因子GM-CSF。ステロイド治療はサイトカインの産生を広く減衰させますが、それを選択的に調節することはできません。Th0、Th1、またはTh2経路だけです。「抗炎症性」IL-10の産生も阻害されます。サイトカインの発現に関するステロイドのダウンレギュレーター活性の例外は、TGFベータやPDGFなどの「修復段階」サイトカインに影響を与えるようです。これらはアップレギュレートされているとさえ報告されており、治癒プロセスと線維性プロセスに対するかなり弱いステロイド減衰作用を説明する可能性があります。いくつかの成長因子、例えばG-CSFとM-CSFは、弱い影響を受けているだけです。サイトカインの産生を減少させることに加えて、ステロイドはその後の作用を阻害することがよくあります。サイトカインはカスケードで機能するため、これはステロイド治療がその後のサイトカインの発現をブロックできることを意味します。ブロックされたサイトカイン活性は、サイトカイン受容体の発現の減少に依存しません。実際、in vitro調査で入手可能なことは、サイトカインの発現が鈍化している間、その受容体がアップレギュレートされていることを示しています。ここに示されている細胞研究は、ヒト単核細胞のサイトカイン発現を調節するステロイドの最大の可能性を表している可能性があります。臨床実験的研究により、炎症を起こした腸のin situで全身性または局所ステロイド療法によってどのように効果的なサイトカイン変調を達成できるかはまだ決定されていません。このような研究は、ブロックされたサイトカインの産生/作用が鍵であるか、活性炎症性腸疾患におけるステロイドのユニークな有効性の背後にある二次メカニズムであるかどうかにも答えるかもしれません。

Glucocorticoids inhibit the expression and action of most cytokines. This is part of the in vivo feed-back system between inflammation-derived cytokines and CNS-adrenal produced corticosteroids with the probable physiological relevance to balance parts of the host defence and anti-inflammatory systems of the body. Glucocorticoids modulate cytokine expression by a combination of genomic mechanisms. The activated glucocorticoid-receptor complex can (i) bind to and inactivate key proinflammatory transcription factors (e.g. AP-1, NF kappa B). This takes place at the promotor responsive elements of these factors, but has also been reported without the presence of DNA; (ii) via glucocorticoid responsive elements (GRE), upregulate the expression of cytokine inhibitory proteins, e.g. I kappa B, which inactivates the transcription factor NF kappa B and thereby the secondary expression of a series of cytokines; (iii) reduce the half-life time and utility of cytokine mRNAs. In studies with triggered human blood mononuclear cells in culture, glucocorticoids strongly diminish the production of the 'initial phase' cytokines IL-1 beta and TNF-alpha and the 'immunomodulatory' cytokines IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 and IFN-gamma, as well as of IL-6, IL-8 and the growth factor GM-CSF. While steroid treatment broadly attenuates cytokine production, it cannot modulate it selectively, e.g. just the TH0, the TH1 or the TH2 pathways. The production of the 'anti-inflammatory' IL-10 is also inhibited. The exceptions of steroid down-regulatory activity on cytokine expression seem to affect 'repair phase' cytokines like TGF-beta and PDGF. These are even reported to be upregulated, which may explain the rather weak steroid dampening action on healing and fibrotic processes. Some growth factors, e.g. G-CSF and M-CSF, are only weakly affected. In addition to diminishing the production of a cytokine, steroids can also often inhibit its subsequent actions. Because cytokines work in cascades, this means that steroid treatment can block expression of the subsequent cytokines. The blocked cytokine activity does not depend on a reduced cytokine receptor expression; in fact available in vitro investigations show that while the cytokine expression is blunted, its receptor is upregulated. The cellular studies presented here may represent the maximum potential of steroids to modulate cytokine expression in human mononuclear cells. It remains to be determined by clinical-experimental studies how effective cytokine modulation can be achieved in situ in inflamed bowel by systemic or by topical steroid therapy. Such studies may also answer whether a blocked cytokine production/action is the key or just a secondary mechanism behind the unique efficacy of steroids in active inflammatory bowel disease.