アントラサイクリンに対する細胞耐性

アントラシクリンは複数の細胞内効果を誘導します。しかし、核酵素トポイソメラーゼII（TOPO II）の阻害は主な作用メカニズムです。腫瘍細胞のアントラサイクリンに対する耐性は多因子です。主なメカニズムは次のとおりです。（1）古典的な多剤耐性（MDR）表現型です。これは、原形質膜にP糖タンパク質（PGP）が存在すること、つまり広範囲の抗がん剤を押し出すことができる「ポンプ」によるものです。。膜活性薬（例：ベラパミル）は、この表現型を逆転させるためにin vitroで発見されています。しかし、化学感染剤を含むほとんどの臨床研究は失望しています。（2）非PGPを介したMDR：この表現型は、抗がん剤を押し出すこともできる原形質膜における他のタンパク質の発現によって特徴付けられます。（3）薬物の細胞内分布の変化：このメカニズムは、PGPまたは非PGPを介した耐性と組み合わせて、いくつかの細胞株で実証されています。（4）グルタチオントランスフェラーゼ（GST）および解毒メカニズム：これらは、グルタチオンを化学的に反応性のグループに結合する酵素の多遺伝子ファミリーを表しています。アントラサイクリン耐性におけるGSTの原因となる役割の直接的な証拠は欠落しています。（5）TOPO II（AT-MDR）の変化：DNAトポイソメラーゼは、DNA代謝、特に遺伝的組換え、DNA転写、および染色体分離のいくつかの側面に関与しています。Topo IIの低レベルの発現または変化は、in vitroで耐性と関連しています。（6）DNA修復の増加：いくつかの細胞株では、DNA修復の有効性の増加は、ドキソルビシン（DOX）に対する耐性と関連しています。これまでのところ、古典的なMDRのみが臨床状態で耐性に寄与することが示されていますが、他の耐性メカニズムの証拠はまだ欠落しています。

The antracyclines induce multiple intracellular effects; however, inhibition of the nuclear enzyme topoisomerase II (TOPO II) is the main mechanism of action. Resistance to anthracyclines in tumor cells is multifactorial. The main mechanisms are: (1) the classic multidrug resistance (MDR) phenotype, which is due to the presence of P-glycoprotein (PGP) in plasma membrane, that is, a "pump" that can extrude a wide range of anticancer drugs. Membrane-active drugs (e.g., verapamil) have been found in vitro to reverse this phenotype. Most clinical studies including chemosensitizers have, however, been disappointing. (2) Non-PGP-mediated MDR: this phenotype is characterized by expression of other proteins in the plasma membrane which are also able to extrude anticancer drugs. (3) Changes in the intracellular distribution of drug: this mechanism has been demonstrated in several cell lines, most often in combination with PGP or non-PGP-mediated resistance. (4) Glutathione transferases (GST) and detoxification mechanisms: these represent a multigene family of enzymes that conjugate glutathione to chemically reactive groups. Direct evidence for a causative role of GST in anthracycline resistance is missing. (5) Alterations in TOPO II (at-MDR): DNA topoisomerases are involved in several aspects of DNA metabolism, in particular genetic recombination, DNA transcription, and chromosome segregation. Low levels of expression or alterations in TOPO II are associated in vitro with resistance. (6) Increased DNA repair: in several cell lines, an increase in the efficacy of DNA repair has been associated with resistance to doxorubicin (DOX). So far, only classic MDR has been shown to contribute to resistance in clinical conditions, whereas evidence for the other mechanisms of resistance is still missing.