喘息における5-リポキシゲナーゼ阻害剤の急性および慢性効果：6ヶ月の無作為化多施設試験Zileuton研究グループ

背景：アラキドン酸代謝の5-リポキシゲナーゼ経路によって産生される白血病は、喘息の病態生理において重要な気管支収縮と炎症の変化を媒介する可能性があります。ロイコトリエン阻害は、喘息の管理に効果的である可能性があります。 目的：この臨床試験は、5-リポキシゲナーゼの阻害剤であるZileutonの長期的な有効性と安全性を評価するために実施されました。 方法：この多施設、二重盲検、平行グループ、プラセボ対照試験、600 mgのZileuton、400 mgのZileuton、またはプラセボは、それぞれ1日4回6か月間経口投与されました。軽度から中程度の喘息（n = 373）、18〜62歳の患者は、定期的に吸入されたベータアゴニストのみで管理され、ジレウトンまたはプラセボ群（n = 122〜126）に無作為化されました。アウトカムの測定には、連続的なスピロメトリ、毎日のピーク呼気流量、日中および夜間症状、ベータアゴニストの使用頻度、全身コルチコステロイドで治療された喘息増悪の数が含まれます。 結果：プラセボ群と比較して、400 mgのジレウートンと600 mgのジレウートン群の両方で、最初の薬物療法の2〜5時間後に急性気管支拡張効果が観察されました。Zileutonグループの両方は、8日目までにプラセボ群よりもFev1の改善が大幅に向上しました。36日目に、FEV1は、それぞれ600 mgのジレウートンと400 mgのZileutonで治療された患者のベースラインから16％と12％を改善しました。プラセボ処理グループの6％（P <0.01、Zileuton 600 mg vsプラセボ）。血液好酸球レベルは、プラセボ群と比較して、ジレウートン治療群の両方で有意に減少しました。600 mgのジレウトンを受けたグループでは、朝のピーク呼び気の流量が7％から10％改善されました。昼間と夜間の症状はそれぞれ37％と31％減少しました。ベータアゴニストの使用は31％減少しました。また、研究中にステロイド救助薬を必要とする患者の割合は62％減少しました（Zileuton、600 mg、vsプラセボのすべての比較でP <0.05）。改善は6か月にわたって維持されました。有害事象は3つのグループで類似しており、見かけの用量関連の副作用はありませんでした。 結論：Zileutonは、軽度から中程度の喘息の患者に客観的かつ主観的な改善をもたらし、十分に許容されます。

BACKGROUND: Leukotrienes produced by the 5-lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism may mediate bronchoconstriction and inflammatory changes important in the pathophysiology of asthma. Leukotriene inhibition may be effective in asthma management. OBJECTIVE: This clinical trial was performed to assess the long-term efficacy and safety of zileuton, an inhibitor of 5-lipoxygenase. METHODS: In this multicenter, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial, 600 mg of zileuton, 400 mg of zileuton, or placebo was given orally, each four times daily for 6 months. Patients with mild to moderate asthma (n = 373), 18 to 62 years of age, being managed with regularly inhaled beta-agonist alone, were randomized to the zileuton or placebo groups (n = 122 to 126). Outcome measures included serial spirometry, daily peak expiratory flow rates, daytime and nocturnal symptoms, frequency of beta-agonist use, and number of asthma exacerbations treated with systemic corticosteroids. RESULTS: An acute bronchodilatory effect was observed 2 to 5 hours after the initial dose of medication in both 400 mg zileuton and 600 mg zileuton groups compared to the placebo group. Both zileuton groups had significantly greater improvements in FEV1 than did the placebo group by day 8. On day 36, FEV1 improved 16% and 12% from baseline for patients treated with 600 mg zileuton and 400 mg zileuton, respectively, compared with an improvement of 6% for the placebo-treated group (p < 0.01, zileuton 600 mg vs placebo). Blood eosinophil levels were significantly reduced in both zileuton-treated groups compared with the placebo group. In the group receiving 600 mg zileuton, morning peak expiratory flow rate improved by 7% to 10%; daytime and nocturnal symptoms decreased by 37% and 31%, respectively; beta-agonist use decreased by 31%; and the proportion of patients requiring steroid rescue medication during the study was reduced by 62% (p < 0.05 for all comparisons of zileuton, 600 mg, vs placebo). Improvements were sustained over 6 months. Adverse events were similar in the three groups with no apparent, dose-related side effects. CONCLUSION: Zileuton produces objective and subjective improvements in patients with mild to moderate asthma and is well tolerated.