ラットのカフェインによる肝臓および腎臓CYP1A1/1A2の誘導

肝ミクロソームP450酵素によるカフェイン代謝は、実験的な動物と人間でよく記録されています。ただし、P450酵素に対するその誘導効果は徹底的に研究されていません。予備実験では、1 mMカフェインとラット肝細胞培養の時間依存性インキュベーションにより、独自の代謝率が増加しました。次に、ラット肝および腎シトクロム（CYP）1A1/1A2の用量依存性発現を、カフェインのOS投与後に調査しました。P450発現は、特定の酵素活性とノーザンブロット分析を使用して監視されました。カフェインは、ミクロソーム調製物における肝臓CYP1A1/1A2活性の用量依存性の上昇を引き起こし、エトキシレソルフィンO-デエチラーゼでは1.7〜6倍、投与量レジメンによるメトキシ - リソルフィンO-デメチラーゼの場合は3〜8.9倍の範囲でした。それぞれ50および150 mgのカフェイン/kg/日の3日間。ノーザンブロット分析により、カフェイン治療は、それぞれ50〜150 mgカフェイン/kg/日の用量レジメンで肝臓CYP1A1およびCYP1A2 mRNAレベルを3日間増加させたことが示されました。この研究の結果は、カフェインが用量依存的に独自の代謝を増加させ、転写活性化またはmRNA安定化のいずれかによってCYP1A1/1A2の発現を誘導することを示しています。

Caffeine metabolism by hepatic microsomal P450 enzymes is well documented in experimental animals and humans. However, its induction effect on P450 enzymes has not been thoroughly studied. In a preliminary experiment, the time-dependent incubation of 1 mM caffeine with rat hepatocyte culture resulted in an increase of its own metabolic rate. The dose-dependent expression of rat hepatic and renal cytochromes (CYP) 1A1/1A2 was then investigated after per os administration of caffeine. P450 expression was monitored by using specific enzymatic activities and Northern blot analysis. Caffeine caused a dose-dependent elevation of hepatic CYP1A1/1A2 activities in microsomal preparations, which ranged from 1.7- to 6-fold for ethoxyresorufin O-deethylase and 3- to 8.9-fold for methoxy-resorufin O-demethylase according to the dose regimen of 50 and 150 mg caffeine/kg/day for 3 days, respectively. Northern blot analysis demonstrated that caffeine treatment increased liver CYP1A1 and CYP1A2 mRNA levels over the dose regimen of 50-150 mg caffeine/kg/day for 3 days, respectively. The result of this study demonstrates that caffeine increases its own metabolism in a dose-dependent manner and induces CYP1A1/1A2 expression through either transcriptional activation or mRNA stabilization.