Hirschsprung病におけるRET/GDNFR-Alpha受容体複合体のリガンド、GDNFのde novo変異

Hirschsprung疾患（HSCR）は、後部腸内に腸核の不在を特徴とする一般的な先天性異常です。HSCR症例の10〜40％で、RET受容体チロシンキナーゼの変異が発見されています。多量体RETリガンド/受容体複合体の最近の同定は、この複合体の他の成分をコードする遺伝子の変異もHSCRで発生する可能性があることを示唆しています。この役割を調査するために、散発性および家族性HSCRのパネルの変異について、RET受容体複合体の循環リガンドであるグリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）の遺伝子を調べました。2/36 HSCR患者のGDNFシーケンスバリアントを特定しました。これらの最初は、GDNFタンパク質配列に影響を与えない保守的な変化でした。2番目のバリアントは、HSCRの既往がなく、RET遺伝子の突然変異を持たない家族のde novoミスセンス変異でした。したがって、我々のデータは、一部のHSCR症例におけるGDNF変異の原因となる役割と一致しています。

Hirschsprung disease (HSCR) is a common congenital abnormality characterized by absence of the enteric ganglia in the hind gut. In 10-40% of HSCR cases, mutations of the RET receptor tyrosine kinase have been found. The recent identification of a multimeric RET ligand/receptor complex suggested that mutations of genes encoding other components of this complex might also occur in HSCR. To investigate this role, we examined the gene for glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), the circulating ligand of the RET receptor complex, for mutations in a panel of sporadic and familial HSCR. We identified GDNF sequence variants in 2/36 HSCR patients. The first of these was a conservative change which did not affect the GDNF protein sequence. The second variant was a de novo missense mutation in a family with no history of HSCR and without mutation of the RET gene. Thus, our data are consistent with a causative role for GDNF mutations in some HSCR cases.