ラットの胃腸病変を減らすために、ヒスタミンH2拮抗薬を伴う相互プロドラッグからのフルルビプロフェンの立体選択的性質

in vitroおよびin vivo in vivoの立体選択的加水分解特性相互プロドラッグFP-PPAの特性は、FPによって誘導される胃腸病変を減らすために、ヒスタミンH2依存症のPPAを伴うフルーミプロフェン（FP）の共役であり、FPメチルと比較したものと比較して調査されました。エステル（RAC-FP-ME）およびFPエチレングリコールエステル（RAC-FP-EG）。RAC-FP誘導体は、血漿中の（+） - s-異性体および肝臓および小腸粘膜の（ - ） - r異性体に対して優先的に加水分解されました。興味深いことに、胃粘膜では、（ - ）-R-FP-PPAの加水分解の立体選択性は、RAC-FP-MEおよびRAC-FP-EGのそれとは正反対でした。（+）-S-FPによって誘発される胃損傷の減少において。しかし、すべてのRAC-FP誘導体の加水分解は、胃粘膜のカルボキシレステーゼによって触媒されることがわかった。RAC-FP-PPAの静脈内投与後のFPエナンチオマーの立体選択的性質は、肝臓のRAC-FP-PPAからの（ - ）-R-FPの立体選択的形成によって説明できます。（ - ）-R-FP-PPAは完全に加水分解されてin vivoで（ - ） - r-fpを形成し、（+）-S-FP-PPAの78％が（+）-S-FPに加水分解され、曲線下の領域の対応する減少。（+）-S-FP-PPAの25％が、FP以外の無傷のプロドラッグまたはその代謝物として排除される可能性があります。FP-PPAの最も重要な生体変換は血漿で発生し、肝臓のRエナンチオマーの追加加水分解により、両方のi.v.とP.O.管理。

The in vitro and in vivo stereoselective hydrolysis characteristics of the mutual prodrug FP-PPA, which is a conjugate of flurbiprofen (FP) with the histamine H2-antagonist PPA, to reduce gastrointestinal lesions induced by FP were investigated and compared with those of FP methyl ester (rac-FP-Me) and FP ethyleneglycol ester (rac-FP-EG). The rac-FP derivatives were hydrolyzed preferentially to the (+)-S-isomer in plasma and to the (-)-R-isomer in liver and small intestinal mucosa. Interestingly, in the gastric mucosa, the stereoselectivity of hydrolysis of (-)-R-FP-PPA was opposite from that of rac-FP-Me and rac-FP-EG, which suggested that the stereoselective hydrolysis of FP-PPA was helpful in reducing gastric damage induced by (+)-S-FP. However, hydrolysis of all rac-FP derivatives was found to be catalyzed by carboxylesterases in the gastric mucosa. The stereoselective disposition of FP enantiomers early after intravenous administration of rac-FP-PPA could be explained by the stereoselective formation of (-)-R-FP from rac-FP-PPA in the liver. (-)-R-FP-PPA was completely hydrolyzed to form (-)-R-FP in vivo, while 78% of (+)-S-FP-PPA was hydrolyzed to (+)-S-FP, with a corresponding decrease in the area under the curve. Twenty-five percent of (+)-S-FP-PPA might be eliminated as the intact prodrug or its metabolites other than FP. The most important bioconversion of FP-PPA occurred in plasma, and additional hydrolysis of the R-enantiomer in liver resulted in the stereoselectivity observed following both i.v. and p.o. administration.