化学シャペロンは、スクレイピープリオンタンパク質の形成を妨害します

プリオン疾患の基本的なイベントは、病原性アイソフォーム（PRP（SC）の形成中にベータシートに変換されるため、細胞プリオンタンパク質（PRP（C））の1つまたは複数のアルファヘリックスの立体構造変化を伴います。）。ここでは、スクレイピーに感染したマウス神経芽細胞腫（SCN2A）細胞を、天然の立体構造のタンパク質を安定化することが知られている試薬への曝露がPRP（SC）形成の速度と程度を減少させることを示しています。このような試薬には、細胞オスモライテスグリセロールとトリメチルアミンn-酸化物（TMAO）と有機溶媒ジメチルスルホキシド（DMSO）が含まれます。化学シャペロンは、SCN2A細胞の既存のPRP（SC）分子の既存の集団に影響を与えていないようには見えませんでしたが、新しく合成されたPRP（C）からのPRP（SC）の形成を妨害しました。化学シャペロンは、PRP（C）のアルファヘリカルな立体構造を安定化するために作用し、それによりタンパク質が立体配座変化を起こしてPRP（SC）を生成するのを防ぐことをお勧めします。これらの観察結果は、タンパク質の立体構造の変化によりプリオンが生じるという考えをさらにサポートし、PRP（SC）形成を防ぐための潜在的な戦略を明らかにします。

The fundamental event in prion diseases involves a conformational change in one or more of the alpha-helices of the cellular prion protein (PrP(C)) as they are converted into beta-sheets during the formation of the pathogenic isoform (PrP(Sc)). Here, we show that exposure of scrapie-infected mouse neuroblastoma (ScN2a) cells to reagents known to stabilize proteins in their native conformation reduced the rate and extent of PrP(Sc) formation. Such reagents include the cellular osmolytes glycerol and trimethylamine N-oxide (TMAO) and the organic solvent dimethylsulfoxide (DMSO), which we refer to as 'chemical chaperones' because of their influence on protein folding. Although the chemical chaperones did not appear to affect the existing population of PrP(Sc) molecules in ScN2a cells, they did interfere with the formation of PrP(Sc) from newly synthesized PrP(C). We suggest that the chemical chaperones act to stabilize the alpha-helical conformation of PrP(C) and thereby prevent the protein from undergoing a conformational change to produce PrP(Sc). These observations provide further support for the idea that prions arise due to a change in protein conformation and reveal potential strategies for preventing PrP(Sc) formation.