ウィーバーカリウムチャネルを通るイオンフラックスの再生リンクは、突然変異の病態生理の根底にあります

ホモ接合織工マウスは、いくつかの脳領域で神経変性を示します。異種発現システムでの以前の実験では、織工の細孔領域GYGからSYGへの変異（I）を持つGタンパク質依存性の内向き整流器K+チャネル（GIRK2）がGベータガンマサブユニットによって活性化されないことが示されました。（ii）はもはやK（+） - 選択的チャネルではなく、Na+も実施します。アフリカツメガエル卵母細胞で発現したWeavergirk2（WVGIRK2）に関する現在の実験は、構成的活性化のレベルが細胞内Na+濃度に依存することを示しています。特に、細胞内Na+を減少させる操作は、Gタンパク質経路を介して活性化されたNa（+）透過電流の成分を生成します。したがって、織工変異がチャネルタンパク質のゲーティング遷移を直接変化させるため、構成的活性化が発生しない場合があります。代わりに、WVGIRK2チャネルを介してNa+流入の再生サイクルがあり、追加のNa+活性化につながる可能性があります。また、WVGIRK2チャネルがCa2+に対して透過性であることを示し、織工表現型を特徴付ける変性のための追加のメカニズムを提供します。さらに、類似のウィーバー変異を持つGIRK4チャネルは、WVGIRK2チャネルの特性と同様の特性を持っていることを実証し、ほぼすべての既知のK+チャネルでGYG配列を維持している選択的圧力を垣間見ることができます。

The homozygous weaver mouse displays neuronal degeneration in several brain regions. Previous experiments in heterologous expression systems showed that the G protein-gated inward rectifier K+ channel (GIRK2) bearing the weaver pore-region GYG-to-SYG mutation (i) is not activated by G beta gamma subunits, but instead shows constitutive activation, and (ii) is no longer a K(+)-selective channel but conducts Na+ as well. The present experiments on weaverGIRK2 (wvGIRK2) expressed in Xenopus oocytes show that the level of constitutive activation depends on intracellular Na+ concentration. In particular, manipulations that decrease intracellular Na+ produce a component of Na(+)-permeable current activated via a G protein pathway. Therefore, constitutive activation may not arise because the weaver mutation directly alters the gating transitions of the channel protein. Instead, there may be a regenerative cycle of Na+ influx through the wvGIRK2 channel, leading to additional Na+ activation. We also show that the wvGIRK2 channel is permeable to Ca2+, providing an additional mechanism for the degeneration that characterizes the weaver phenotype. We further demonstrate that the GIRK4 channel bearing the analogous weaver mutation has properties similar to those of the wvGIRK2 channel, providing a glimpse of the selective pressures that have maintained the GYG sequence in nearly all known K+ channels.