低親和性のスルホニル尿素結合部位は、脳の神経細胞体に存在します

抗糖尿病性スルホニル尿素薬物は、細胞体のATP感受性カリウム（KATP）チャネルとニューロンの端子に関連する部位に結合し、グルコース濃度またはスルホニル尿素が存在する場合に発火率または送信機の放出を増加させます。高親和性のスルホニル尿素結合部位は、グルコースやスルホニル尿素がGABAニューロンからの送信機の放出を増加させる実質nigra（SN）などの領域に集中しています。しかし、グルコースが上昇すると多くのニューロンが活性を増加させる視床下部腹内側核（VMN）などの領域には、高親和性サイトが不足しています。ここでは、GPP（NH）pの欠如の存在下で、20 nm [3H]グリブリドで自己放射線学的に高度 - アフィニティースルホニル尿素結合を評価しました。6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）、5,7-ジヒドロキシトリプタミン（5,7-DHT）、イボテン酸を含む神経毒病変を使用して、VMN、SNおよび視線coeruleus（LC）の2つの部位の細胞位置を解明しました。VMNでは、サイトの25％が親和性が低かった。6-OHDAも5,7-DHTも[3H]グリブリドの結合に影響を与えませんでしたが、イボテン酸はVMNニューロンの数を減らし、高親和性結合を変更せずに低親和性を廃止しませんでした。分離されたVMNニューロンの細胞付着パッチでは、10 mMグルコースと100ミクロムグリブリドの両方がKATPチャネルの開いた確率を低下させ、これらのニューロンに低親和性結合部位が存在することを示唆しています。Sn Pars reticulataでは、イボテン酸がニューロンの数を減らし、高親和性[3H]グリブリド結合は20％減少しましたが、6-OHDAは効果がありませんでした。Sn Pars Compactaでは、6-OHDAとイボテン酸の両方が内因性ドーパミンニューロンを破壊し、選択性が低親和性結合を除去しました。LCでは、6-OHDAがノルエピネフリンニューロンを破壊し、低親和性結合を廃止しました。これらのデータは、低親和性のスルホニル尿素結合部位がVMN、SNドーパミン、LCノルエピネフリンニューロン細胞体の細胞体に存在し、高親和性部位がSNのGABAニューロンの軸索末端にあることを示唆しています。

The antidiabetic sulfonylurea drugs bind to sites associated with an ATP-sensitive potassium (Katp) channel on cell bodies and terminals of neurons which increase their firing rates or transmitter release when glucose concentrations rise or sulfonylureas are present. High-affinity sulfonylurea binding sites are concentrated in areas such as the substantia nigra (SN) where glucose and sulfonylureas increase transmitter release from GABA neurons. But there is a paucity of high-affinity sites in areas such as the hypothalamic ventromedial nucleus (VMN) where many neurons increase their activity when glucose rises. Here we assessed both high- and low--affinity sulfonylurea binding autoradiographically with 20 nM [3H]glyburide in the presence of absence of Gpp(NH)p. Neurotoxin lesions with 6-hydroxydopamine (6-OHDA), 5,7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT) and ibotenic acid were used to elucidate the cellular location of the two sites in the VMN, SN and locus coeruleus (LC). In the VMN, 25% of the sites were of low affinity. Neither 6-OHDA nor 5,7-DHT affected [3H]glyburide binding, while ibotenic acid reduced the number of VMN neurons and abolished low-affinity without changing high-affinity binding. In cell-attached patches of isolated VMN neurons, both 10 mM glucose and 100 microM glyburide decreased the open probability of the Katp channel suggesting that the low-affinity binding site resides on these neurons. In the SN pars reticulata, ibotenic acid reduced the number of neurons and high-affinity [3H]glyburide binding was decreased by 20%, while 6-OHDA had no effect. In the SN pars compacta, both 6-OHDA and ibotenic acid destroyed endogenous dopamine neurons and selectivity ablated low-affinity binding. In the LC, 6-OHDA destroyed norepinephrine neurons and abolished low-affinity binding. These data suggest that low-affinity sulfonylurea binding sites reside on cell bodies on VMN, SN dopamine and LC norepinephrine neuron cell bodies and that high-affinity sites may be on axon terminals of GABA neurons in the SN.