5-HT3拮抗薬合成と薬理学的評価としての新しい2-ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体

一連の2-ピペラジニルベンズイミダゾール誘導体を調製し、5-HT3受容体拮抗薬として評価しました。それらの5-HT3受容体親和性は、放射性リガンド結合アッセイによって評価され、麻酔されたラットの5-HT誘発ベゾルドジャリッシュ反射を阻害する能力が決定されました。化合物7E（レリセトロン、PKI = 9.2）は、トロピセトロンおよびグラニセトロンよりも5-HT3受容体に対して高い親和性を示しましたが、化合物7Q（PKI = 7.5）はこの受容体に対する親和性が非常に低く、ベンジミダゾールのN1原子の置換が示されました。リングは親和性とアクティビティに不可欠です。異なる位置のいくつかの置換基によるベンジミダゾールの芳香環に対する置換の影響についても説明します。研究された化合物の5-HT3拮抗活性と芳香環上の置換の位置との間の強い相関が確立されました。したがって、4-メトキシ誘導体7mは5-HT3受容体に対する弱い親和性を示したが（PKI = 6.7）、7-メトキシ誘導体7Nは最高の親和性を示した（PKI = 9.4）。化合物7Eおよび7Nは現在、吐き気と放射線によって引き起こされる吐き気と嘔吐の治療のための薬物としてさらに調査中です。

A series of 2-piperazinylbenzimidazole derivatives were prepared and evaluated as 5-HT3 receptor antagonists. Their 5-HT3 receptor affinities were evaluated by radioligand binding assays, and their abilities to inhibit the 5-HT-induced Bezold-Jarisch reflex in anesthetized rats were determined. Compound 7e (lerisetron, pKi = 9.2) exhibited higher affinity for the 5-HT3 receptor than did tropisetron and granisetron, while compound 7q (pKi = 7.5) had very low affinity for this receptor, showing that substitution on the N1 atom of the benzimidazole ring is essential for affinity and activity. The effect of substitution on the aromatic ring of benzimidazole by several substituents in different positions is also discussed. A strong correlation between the 5-HT3 antagonistic activity of the studied compounds and the position of substitution on the aromatic ring was established. Thus, while the 4-methoxy derivative 7m showed weak affinity for the 5-HT3 receptor (pKi = 6.7), the 7-methoxy derivative 7n exhibited the highest affinity (pKi = 9.4). Compounds 7e and 7n are now under further investigation as drugs for the treatment of nausea and emesis evoked by cancer chemotherapy and radiation.