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既知のヒトおよびげっ歯類の発がん物質であるビニル塩化物（VC）は、シトクロムP450によってクロロエチレンオキシド（CEO）に代謝的に活性化され、クロロアセトアルデヒド（CAA）に再配置したり、加水分解を受けたりできます。VC変異誘発におけるCEOとCAAの役割をさらに理解するために、ヒトB-リンパ芽球株（H2E1（H2E1）を構成的に発現するヒトBリンパ芽球株で、ヒポキサンチン（グアニン）ホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）遺伝子座で誘導された突然変異のタイプと頻度をさらに理解するために（H2E1細胞）。VCは、インキュベーション時間の関数としてH2E1細胞に対して毒性があり、変異原性でした。空気中の7.5％VCへの曝露は、48時間後に75％の生存率と42 x 10（-6）のHPRT変異頻度をもたらしました。空気中のH2E1細胞を0.8〜15.0％VCに曝露すると、明確な用量反応関係なしに同様の変異体周波数が生成され、代謝活性化の飽和が示唆されました。CEOとCAAの両方が、H2E1細胞の細胞殺害と変異頻度の用量依存性の増加を示しました。16 microM CEOでの24時間の治療により、生存率は75％、誘導変異頻度は23 x 10（-6）になりましたが、16ミクロムCAAは5％の生存率と誘導変異頻度の20 x 10（-6）を生成しました。独立したチオグアニン耐性クローンのHPRT遺伝子座での構造変化は、フルレングスのヒトHPRT cDNAプローブを使用したPST I消化DNAのサザンブロット分析によって調べられました。CAA誘発変異体の45％（9/20）と比較して、VC誘導の10％（5/50）およびCEO誘導変異体の18％（7/38）は検出可能な欠失を示しました。したがって、VCとCEOは同様の毒性/変異プロファイルと同様の頻度の大きな欠失を示しましたが、CAAはより大きな毒性と削除変異のより大きな頻度を示しました。これらの結果は、VCによって誘発される突然変異の大部分が、CEOの代謝物を通じて発生することを示唆しています。
既知のヒトおよびげっ歯類の発がん物質であるビニル塩化物（VC）は、シトクロムP450によってクロロエチレンオキシド（CEO）に代謝的に活性化され、クロロアセトアルデヒド（CAA）に再配置したり、加水分解を受けたりできます。VC変異誘発におけるCEOとCAAの役割をさらに理解するために、ヒトB-リンパ芽球株（H2E1（H2E1）を構成的に発現するヒトBリンパ芽球株で、ヒポキサンチン（グアニン）ホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）遺伝子座で誘導された突然変異のタイプと頻度をさらに理解するために（H2E1細胞）。VCは、インキュベーション時間の関数としてH2E1細胞に対して毒性があり、変異原性でした。空気中の7.5％VCへの曝露は、48時間後に75％の生存率と42 x 10（-6）のHPRT変異頻度をもたらしました。空気中のH2E1細胞を0.8〜15.0％VCに曝露すると、明確な用量反応関係なしに同様の変異体周波数が生成され、代謝活性化の飽和が示唆されました。CEOとCAAの両方が、H2E1細胞の細胞殺害と変異頻度の用量依存性の増加を示しました。16 microM CEOでの24時間の治療により、生存率は75％、誘導変異頻度は23 x 10（-6）になりましたが、16ミクロムCAAは5％の生存率と誘導変異頻度の20 x 10（-6）を生成しました。独立したチオグアニン耐性クローンのHPRT遺伝子座での構造変化は、フルレングスのヒトHPRT cDNAプローブを使用したPST I消化DNAのサザンブロット分析によって調べられました。CAA誘発変異体の45％（9/20）と比較して、VC誘導の10％（5/50）およびCEO誘導変異体の18％（7/38）は検出可能な欠失を示しました。したがって、VCとCEOは同様の毒性/変異プロファイルと同様の頻度の大きな欠失を示しましたが、CAAはより大きな毒性と削除変異のより大きな頻度を示しました。これらの結果は、VCによって誘発される突然変異の大部分が、CEOの代謝物を通じて発生することを示唆しています。
Vinyl chloride (VC), a known human and rodent carcinogen, is metabolically activated by cytochrome P450 to chloroethylene oxide (CEO), which can rearrange to chloroacetaldehyde (CAA) or undergo hydrolysis. To further understand the roles of CEO and CAA in VC mutagenesis, the types and frequencies of mutations induced at the hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl-transferase (hprt) locus were examined in a human B-lymphoblastoid line constitutively expressing human cytochrome P450 2E1 (H2E1 cells). VC was toxic and mutagenic to H2E1 cells as a function of incubation time; exposure to 7.5% VC in air resulted in 75% survival and an hprt mutant frequency of 42 x 10(-6) after 48 h, compared to 5.7 +/- 2.7 x 10(-6) for unexposed cells. The exposure of H2E1 cells to 0.8 to 15.0% VC in air produced similar mutant frequencies without a clear dose-response relationship, suggesting saturation of metabolic activation. Both CEO and CAA exhibited dose-dependent increases in cell killing and mutant frequency in H2E1 cells. Treatment with 16 microM CEO for 24 h resulted in 75% survival and an induced mutant frequency of 23 x 10(-6), while 16 microM CAA produced 5% survival and an induced mutant frequency of 20 x 10(-6). Structural alterations at the hprt locus in independent thioguanine-resistant clones were examined by Southern blot analysis of Pst I-digested DNA with a full-length human hprt cDNA probe. Ten percent (5/50) of VC-induced and 18% (7/38) of CEO-induced mutants showed detectable deletions, compared with 45% (9/20) of CAA-induced mutants. Thus, VC and CEO displayed similar toxicity/mutation profiles and a similar frequency of large deletions, whereas CAA displayed greater toxicity and a larger frequency of deletion mutations. These results suggest that the majority of mutations induced by VC occur through its metabolite, CEO.
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