インスリンによるグリコーゲンシンターゼ活性化の役割とメカニズムに関する新しい洞察

貯蔵多糖グリコーゲンの代謝は、インスリン作用と血糖恒常性と密接に関連しています。インスリンは、骨格筋のグルコース輸送とグリコーゲンシンターゼの両方を活性化します。長年の議論の中心的な問題は、これら2つの効果のうち、インスリンに応答したグリコーゲン合成の速度を決定するものです。トランスジェニック動物に関する最近の研究は、適切な条件下で、各プロセスがグリコーゲンの蓄積の程度を決定することに貢献できることを示しています。インスリンは、酵素内の複数の部位の脱リン酸化を促進することにより、グリコーゲンシンターゼの安定した活性化を引き起こします。この作用をグリコーゲンシンターゼホスファターゼの調節サブユニットのリン酸化を介してマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路にリンクするモデルは、広範囲にわたる受け入れを獲得しました。しかし、最新の証拠は、このメカニズムに対して強く主張しています。インスリンがプロテインキナーゼB経路を介して酵素グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3を不活性化する新しいモデルが出現しました。有望ですが、このモデルは、インスリン作用の多くの未知の1つであるグリコーゲンシンターゼのインスリン媒介活性化の分子基盤を完全に説明していません。

The metabolism of the storage polysaccharide glycogen is intimately linked with insulin action and blood glucose homeostasis. Insulin activates both glucose transport and glycogen synthase in skeletal muscle. The central issue of a long-standing debate is which of these two effects determines the rate of glycogen synthesis in response to insulin. Recent studies with transgenic animals indicate that, under appropriate conditions, each process can contribute to determining the extent of glycogen accumulation. Insulin causes stable activation of glycogen synthase by promoting dephosphorylation of multiple sites in the enzyme. A model linking this action to the mitogen-activated protein kinase signaling pathway via the phosphorylation of the regulatory subunit of glycogen synthase phosphatase gained widespread acceptance. However, the most recent evidence argues strongly against this mechanism. A newer model, in which insulin inactivates the enzyme glycogen synthase kinase-3 via the protein kinase B pathway, has emerged. Though promising, this model still does not completely explain the molecular basis for the insulin-mediated activation of glycogen synthase, which remains one of the many unknowns of insulin action.