合成、ドーパミン輸送体の親和性、ドーパミン摂取阻害、および2置換3ベータ - フェニルトロパン誘導体の運動刺激活性活性

一連の2つのベータ置換3つのベータ - フェニルトロパンをコカインの類似体として合成し、バウンド[3H] Win 35,428（2b）を置き換え、ラット尾状型 - プタメン組織のドーパミン取り込みを阻害する能力についてin vitroでテストされました。アナログは、ドーパミン輸送体に高い親和性（Ki = 11-22 nm）で結合しました。Beta-C（2）順位の親油性の増加は、結合親和性の増加とドーパミンの取り込み効力の増加につながることがわかった。ただし、CROGP値と結合の親和性と取り込み阻害の効力との間の直接的な相関は観察されませんでした。不飽和エステル7は、高結合親和性と比較して弱いドーパミン摂取阻害を患っていることがわかった（IC50/KI = 10.2）。刺激された運動活動のin vivo測定と、選択された類似体（4、6、および7）を使用したコカイン（10 mg/kg、IP）に対する薬物識別（4、6、および7）は、これらの薬物の行動効果がコカインの行動効果とほぼ同等性であることを示しました。この一連のコカイン類似体の構造活性関係は、3つのベータフェニルトロパンとドーパミン輸送体のコカイン結合部位のベータ-C（2）位置との間の親油性相互作用が、静電気の相互作用を強化する薬物学モデルをサポートします。非特異的な効果があります。

A series of 2 beta-substituted 3 beta-phenyltropanes were synthesized as analogs of cocaine and tested in vitro for their ability to displace bound [3H]WIN 35,428 (2b) and inhibit dopamine uptake in rat caudate-putamen tissue. The analogs bound with high affinity (Ki = 11-22 nM) to the dopamine transporter. Increased lipophilicity at the beta-C(2)-position was found to lead to increased binding affinity and increased dopamine uptake potency. However, a direct correlation between clogP values and binding affinity and potency of uptake inhibition was not observed. The unsaturated ester 7 was found to possess weak dopamine uptake inhibition relative to the high binding affinity (IC50/Ki = 10.2). In vivo measurement of stimulated locomotor activity and drug discrimination against cocaine (10 mg/kg, ip) with selected analogs (4, 6, and 7) demonstrated that the behavioral effects of these drugs were approximately equipotent with those of cocaine. The structure-activity relationships of this series of cocaine analogs supports a pharmacophore model in which lipophilic interactions between the beta-C(2)-position of 3 beta-phenyltropanes and the cocaine binding site on the dopamine transporter lead to enhanced potency while electrostatic interactions have a nonspecific effect.