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リアノジン受容体カルシウム放出チャネル（RYRS）のゲーティングは、筋甲状腺のCa2+およびMg2+濃度に依存します。骨格筋および心筋からのRYRは、MicroM Ca2+によって活性化され、MM Ca2+およびMg2+によって阻害されます。45CA2+骨格SR小胞からの放出は、Mg2+阻害の2つのメカニズムを示唆しています（Meissner、Darling＆Eveleth、1986、生化学25：236-244）。本研究では、平面脂質二重層に組み込まれた心臓および骨格RYRの単一チャネル活性の測定を使用して、これらのメカニズムの性質を調査しています。Mg2+ - およびCa2+依存性ゲーティング速度の測定は、骨格および心臓RYRにMg2+阻害（I型およびII阻害）に2つのメカニズムがあることを確認しています。メカニズムは同時に動作し、独立しており、チャネルタンパク質のさまざまな部分に関連しています。Mg2+は、活性化部位（Type-I）についてCa2+と競合するか、Ca2+とMg2+（Type-II）を識別しない2つの低親和性阻害部位に結合することにより、POを減少させます。総Mg2+効果に対する2つの阻害メカニズムの相対的な寄与は、Mg2+阻害がそれぞれ低および高[Ca2+]でタイプIおよびII阻害の特性を持つように、細胞質[Ca2+]に依存します。両方のメカニズムは、[CA2+] =心臓RYRで10ミクロム、または骨格RYRで1マイクロームの場合も同様に重要です。よく想定されるように、タイプI阻害はMg2+阻害の原因となる唯一のメカニズムではないことを示し、この発見の生理学的意味について説明します。
リアノジン受容体カルシウム放出チャネル（RYRS）のゲーティングは、筋甲状腺のCa2+およびMg2+濃度に依存します。骨格筋および心筋からのRYRは、MicroM Ca2+によって活性化され、MM Ca2+およびMg2+によって阻害されます。45CA2+骨格SR小胞からの放出は、Mg2+阻害の2つのメカニズムを示唆しています（Meissner、Darling＆Eveleth、1986、生化学25：236-244）。本研究では、平面脂質二重層に組み込まれた心臓および骨格RYRの単一チャネル活性の測定を使用して、これらのメカニズムの性質を調査しています。Mg2+ - およびCa2+依存性ゲーティング速度の測定は、骨格および心臓RYRにMg2+阻害（I型およびII阻害）に2つのメカニズムがあることを確認しています。メカニズムは同時に動作し、独立しており、チャネルタンパク質のさまざまな部分に関連しています。Mg2+は、活性化部位（Type-I）についてCa2+と競合するか、Ca2+とMg2+（Type-II）を識別しない2つの低親和性阻害部位に結合することにより、POを減少させます。総Mg2+効果に対する2つの阻害メカニズムの相対的な寄与は、Mg2+阻害がそれぞれ低および高[Ca2+]でタイプIおよびII阻害の特性を持つように、細胞質[Ca2+]に依存します。両方のメカニズムは、[CA2+] =心臓RYRで10ミクロム、または骨格RYRで1マイクロームの場合も同様に重要です。よく想定されるように、タイプI阻害はMg2+阻害の原因となる唯一のメカニズムではないことを示し、この発見の生理学的意味について説明します。
The gating of ryanodine receptor calcium release channels (RyRs) depends on myoplasmic Ca2+ and Mg2+ concentrations. RyRs from skeletal and cardiac muscle are activated by microm Ca2+ and inhibited by mm Ca2+ and Mg2+. 45Ca2+ release from skeletal SR vesicles suggests two mechanisms for Mg2+-inhibition (Meissner, Darling & Eveleth, 1986, Biochemistry 25:236-244). The present study investigates the nature of these mechanisms using measurements of single-channel activity from cardiac- and skeletal RyRs incorporated into planar lipid bilayers. Our measurements of Mg2+- and Ca2+-dependent gating kinetics confirm that there are two mechanisms for Mg2+ inhibition (Type I and II inhibition) in skeletal and cardiac RyRs. The mechanisms operate concurrently, are independent and are associated with different parts of the channel protein. Mg2+ reduces Po by competing with Ca2+ for the activation site (Type-I) or binding to more than one, and probably two low affinity inhibition sites which do not discriminate between Ca2+ and Mg2+ (Type-II). The relative contributions of the two inhibition mechanisms to the total Mg2+ effect depend on cytoplasmic [Ca2+] in such a way that Mg2+ inhibition has the properties of Types-I and II inhibition at low and high [Ca2+] respectively. Both mechanisms are equally important when [Ca2+] = 10 microm in cardiac RyRs or 1 microm in skeletal RyRs. We show that Type-I inhibition is not the sole mechanism responsible for Mg2+ inhibition, as is often assumed, and we discuss the physiological implications of this finding.
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