甲状腺ホルモンによって負に調節される遺伝子の基礎転写を抑制するのではなく、核内受容体コアプレッサーは活性化する

Corepressors（CORS）と呼ばれる転写補因子のグループは、最近、陽性のトリオヨーロニン（T3）応答要素を含む遺伝子の基礎沈黙において中心的な役割を果たすことが示されました。相互に、負に調節された遺伝子は、無限の甲状腺ホルモン受容体（TR）によって刺激され、T3の添加時に抑制されます。CORSと相互作用できないP214Rと呼ばれるTRベータ変異体を使用して、CORがT3に応答して負に調節される遺伝子の制御にも役割を果たすかどうかを調べました。3つの負に調節された遺伝子（下垂体甲状腺刺激ホルモンアルファサブユニット[TSHアルファ]、TSHベータ、および視床下部甲状腺類放出ホルモン[TRH]遺伝子）の研究では、未解決のTRベータによる基底プロモーター活性の刺激は、無限のTRベータを導入することにより障害があることによって障害が発生しました。P214R COR変異。各CORS SMRT（レチノイド受容体およびTRSのサイレンシングメディエーター）とNCOR（核受容体COR）の共発現により、TR依存的に負のプロモーターの基底刺激が強化されましたが、この効果はP214R TR TR変異体では見られませんでした。負に調節されたプロモーターに対するCOR効果のメカニズムは、DNAとの受容体相互作用とは独立してTR効果を評価できる一連のGAL4-TRキメラ受容体と変異体でさらに調査されました。これらの実験は、野生型TRによる遺伝子の負の調節と同様に、GAL4-TRでは基底活性化が発生したが、GAL4-P214R変異体では発生し、T3の添加により逆転したことが明らかになった。これらの結果は、負に調節された遺伝子とのTR相互作用がタンパク質間相互作用によって駆動される可能性があることを示唆しています。負に調節された遺伝子のサブセットは、SMRTおよびNCORによるTRを介したリクルートメントと基礎活性化を含む新しいメカニズムによって制御されると結論付けています。T3の添加は、おそらくCORの解離により、基底活性化を逆転させます。

A group of transcriptional cofactors referred to as corepressors (CoRs) were recently shown to play a central role in basal silencing of genes that contain positive triiodothyronine (T3) response elements. In a reciprocal manner, negatively regulated genes are stimulated by unliganded thyroid hormone receptor (TR) and repressed upon the addition of T3. We used a TR beta mutant, called P214R, which fails to interact with CoRs, to examine whether CoRs also play a role in the control of genes that are negatively regulated in response to T3. In studies of three negatively regulated genes (the pituitary thyroid-stimulating hormone alpha-subunit [TSH alpha], TSH beta, and hypothalamic thyrotropin-releasing hormone [TRH] genes), stimulation of basal promoter activity by unliganded TR beta was impaired by introducing the P214R CoR mutation. Coexpression of each of the CoRs SMRT (silencing mediator for retinoid receptors and TRs) and NCoR (nuclear receptor CoR) enhanced basal stimulation of the negatively regulated promoters in a TR-dependent manner, but this effect was not seen with the P214R TR mutant. The mechanism of CoR effects on negatively regulated promoters was explored further with a series of GAL4-TR chimeric receptors and mutants that allowed TR effects to be assessed independently of receptor interactions with DNA. These experiments revealed that, like the negative regulation of genes by wild-type TR, basal activation occurred with GAL4-TR, but not with the GAL4-P214R mutant, and was reversed by the addition of T3. These results suggest that TR interactions with negatively regulated genes may be driven through protein-protein interactions. We conclude that a subset of negatively regulated genes are controlled by a novel mechanism that involves TR-mediated recruitment and basal activation by SMRT and NCoR. Addition of T3 reverses basal activation, perhaps by dissociation of CoRs.