アンチセンス導入遺伝子によるマウスにおけるRARアルファのダウンレギュレーションは、RARベータとRARガンマの代償性の増加とリンパ腫の発生につながります

レチノイン酸受容体（RARS）アルファ、ベータ、およびガンマには、プロモーター領域にレチノイン酸応答要素（RARE）が含まれており、独自の活性化に反応し、自己調節ループが形成されます。RARアルファのアンチセンス構造を発現するトランスジェニックマウスを生成しました。ホモ接合性トランスジェニックマウスは、さまざまな組織におけるRARアルファタンパク質発現の30％から80％の減少を示しました。ノックアウトによって生成されたRARアルファヌルマウスとは異なり、私たちのアンチセンスマウスは、RARベータおよびRARガンマタンパク質の発現の有意な代償性増加を示しました。これらのマウスでは、粗い毛皮、雄の不妊、および低体重が観察された他の異常でした。最も重要なことは、リンパ腫は、人生の初期段階でホモ接合性トランスジェニックマウスの44％で発生したことです。これらのデータは、RARアルファがトランスジェニックマウスの生理学的変化とRARアルファの規制緩和に対するRARベータおよびRARガンマ遺伝子の適切な反応に必要であり、RARベータとRARガンマのアップレギュレーションをもたらすことを示唆しています。したがって、データは、さまざまな恒常性ニーズに適切な対応に必要なのは、RARS間のバランスが必要であるという仮説をサポートしています。

Retinoic acid receptors (RARs) alpha, beta, and gamma contain retinoic acid response elements (RAREs) in their promoter regions and respond to their own activation, thus forming an autoregulatory loop. We generated transgenic mice that expressed an antisense construct of the RAR alpha. Homozygous transgenic mice demonstrated 30% to 80% reduction in RAR alpha protein expression in various tissues. Unlike RAR alpha null mice generated by knockout, our antisense mice demonstrated significant compensatory increases in the expression of RAR beta and RAR gamma proteins. Coarse fur, male sterility, and low body weight were other abnormalities observed in these mice. Most importantly, lymphoma developed in 44% of our homozygous transgenic mice at an early stage of life. These data suggest that RAR alpha is necessary for appropriate response of the RAR beta and RAR gamma genes to physiologic changes and deregulation of the RAR alpha in transgenic mice, which resulted in upregulation of RAR beta and RAR gamma, can be associated with lymphomagenesis. Thus, the data support the hypothesis that a balance among the RARs is necessary for appropriate response to various homeostatic needs.