ベンゼンhemato毒性における反応性リングオープンアルデヒド代謝産物

ベンゼンの造血毒性は、反応性ベンゼン代謝物と、おそらく反応性酸素種を含む他の中間体によって媒介されます。私たちは以前、リングオープン代謝産物がベンゼン血液毒性に大きく寄与する可能性があると仮定しました。この仮説と一致して、我々の研究は当初、ベンゼンがin vitroでトランストランス - ムコンアルデヒド（MUC）に代謝され、反応性の6炭素ジエン型透析ヒドであり、MUCがベンゼンに似た方法で骨髄に毒性があることを実証しました。ベンゼン毒性は、おそらく複数の生物学的効果を生成するために異なるメカニズムによって動作するいくつかの代謝物間の相互作用を伴う可能性が高い。我々の研究は、ヒドロキノンと同化されたMUCが骨髄損傷を引き起こす特に強力な代謝物の組み合わせであることを示しており、ベンゼン毒性におけるリングオープン代謝産物の関与が他のベンゼン代謝物との組み合わせにおける生物学的効果に関連している可能性があることを示唆しています。私たちの研究室や他の研究での研究は、アルデヒド基の酸化または還元により、MUCがさまざまな化合物に代謝されることを示しています。アルデヒディンMUC代謝産物6-ヒドロキシ-Trans-Trans-2,4-hexadienal（cho-m-oh）は、MUCに似ていますが、程度は低いが、v79細胞では変異原性、マウスの血液毒性に対して反応します。これは、MUCのモンダクションによって形成されます。これは、可逆的であり、ベンゼン骨髄毒性において生物学的に重要である可能性があります。MUC代謝物6-ヒドロキシ-Trans-Trans-2,4-Hexadienoic（COOH-M-OH）は、in vitroでのMUC代謝の最終生成物です。私たちの研究は、COOH-M-OHがマウスのベンゼンの尿中代謝物であることを示しています。これは、ベンゼンからのMUCのin vivo形成のさらに間接的な証拠を提供する発見です。機構的研究により、ヒドロキシルラジカル生成フェントン系でインキュベートしたベンゼンからのMUCに加えて、Cis-Trans-Muconaldehydeの形成が示されました。これらの結果は、ベンゼン環が最初にCIS、CIS-Muconaldehydeに開かれたことを示唆しています。これは、CIS-Trans-Muconaldehydeに再配置する不安定な異性体であり、トランストランス型ムコンアルデヒドにさらに再配置されます。後者は、反応性酸素種を含むフェントン系の反応性酸素種によってベンゼンジヒドリオールから形成されません。

The hematotoxicity of benzene is mediated by reactive benzene metabolites and possibly by other intermediates including reactive oxygen species. We previously hypothesized that ring-opened metabolites may significantly contribute to benzene hematotoxicity. Consistent with this hypothesis, our studies initially demonstrated that benzene is metabolized in vitro to trans-trans-muconaldehyde (MUC), a reactive six-carbon diene dialdehyde, and that MUC is toxic to the bone marrow in a manner similar to benzene. Benzene toxicity most likely involves interactions among several metabolites that operate by different mechanisms to produce more than one biological effect. Our studies indicate that MUC coadministered with hydroquinone is a particularly potent metabolite combination that causes bone marrow damage, suggesting that the involvement of ring-opened metabolites in benzene toxicity may be related to their biological effects in combination with other benzene metabolites. Studies in our laboratory and by others indicate that MUC is metabolized to a variety of compounds by oxidation or reduction of the aldehyde groups. The aldehydic MUC metabolite 6-hydroxy-trans-trans-2,4-hexadienal (CHO-M-OH), similar to MUC but to a lesser extent, is reactive toward glutathione, mutagenic in V79 cells, and hematotoxic in mice. It is formed by monoreduction of MUC, a process that is reversible and could be of biological significance in benzene bone marrow toxicity. The MUC metabolite 6-hydroxy-trans-trans-2,4-hexadienoic (COOH-M-OH) is an end product of MUC metabolism in vitro. Our studies indicate that COOH-M-OH is a urinary metabolite of benzene in mice, a finding that provides further indirect evidence for the in vivo formation of MUC from benzene. Mechanistic studies showed the formation of cis-trans-muconaldehyde in addition to MUC from benzene incubated in a hydroxyl radical-generating Fenton system. These results suggest that the benzene ring is initially opened to cis,cis-muconaldehyde, an unstable isomer that rearranges to cis-trans-muconaldehyde, which further rearranges to trans-trans-muconaldehyde. The latter is not formed from benzene dihydrodiol by reactive oxygen species in a Fenton system that contains reactive oxygen species.