抗パーキンソン病薬の D1 ドーパミン受容体活性

臨床および前臨床研究では、D1 ドーパミン受容体の刺激がパーキンソン病 (PD) のドーパミン作動薬治療によって誘発されるジスキネジアの原因である可能性があり、これらのジスキネジアは D1 アンタゴニスト (クロザピン) による治療によって軽減される可能性があることが示唆されています。したがって、ドーパミンアゴニストおよびアンタゴニストの効果は、D1 受容体に高度に応答すると思われる cAMP 形成の一次小脳顆粒細胞モデルで研究されました。SKF 38393、リスリド、アポモルヒネ、ペルゴリド、ドーパミン、ブロモクリプチンおよび7-OH-DPATは、濃度依存的にcAMP形成の増加を示し、EC50（μM）はそれぞれ0.013、0.053、0.25、1.04、2.18、50.9および54.4でした。SKF 38393、アポモルヒネ、ドーパミン、ペルゴリドは同様の固有活性 (100%) を示しましたが、7-OH-DPAT、ブロモクリプチン、リスリドの固有活性はそれぞれ 28.0%、20.7%、17.2% でした。選択的 D1 ドーパミン受容体アンタゴニストである SCH 23390 は、この研究で調査したすべてのドーパミン アゴニストの EC50 濃度によって生じる cAMP 形成の増加をブロックしました。クロザピンは濃度依存的にペルゴリド誘発性の cAMP 増加を阻止し、その効力は SCH 23390 よりも約 1700 分の 1 でした (IC50: それぞれ 0.97 microM および 0.56 nM)。D2受容体に選択的なU-95666A（1～1000μM）はcAMPに有意な効果を示さなかったが、D3優先アゴニストであるプラミペキソール（0.1～100μM）はcAMPを上昇させなかった。これらのデータは、初代小脳顆粒細胞培養物が細胞 cAMP の D1 ドーパミン受容体媒介変化を測定するための優れたモデルであることを示唆しています。この結果は、D1 受容体刺激による cAMP 形成の増加と、これらの抗パーキンソン病薬によるヒトにおけるジスキネジアの誘発との関係を参照して議論されています。

Clinical and preclinical investigations suggest that stimulation of D1 dopamine receptors may be responsible for dyskinesias induced by dopamine agonist treatment of Parkinson's Disease (PD), and that these dyskinesias may be decreased by treatment with a D1 antagonist (clozapine). Therefore, the effects of dopamine agonists and antagonists have been investigated in a primary cerebellar granule cell model of cAMP formation that seems to be highly responsive to the D1 receptors. SKF 38393, lisuride, apomorphine, pergolide, dopamine, bromocriptine and 7-OH-DPAT showed concentration-dependent increases in cAMP formation, with EC50s (in microM) of 0.013, 0.053, 0.25, 1.04, 2.18, 50.9 and 54.4, respectively. SKF 38393, apomorphine, dopamine and pergolide had similar intrinsic activity (100%), while the intrinsic activities of 7-OH-DPAT, bromocriptine and lisuride were 28.0%, 20.7% and 17.2%, respectively. SCH 23390, a selective D1 dopamine receptor antagonist, blocked an increase in cAMP formation produced by EC50 concentrations of all of the dopamine agonists investigated in this study. Clozapine concentration-dependently blocked pergolide-induced increases in cAMP and was approximately 1700-fold less potent than SCH 23390 (IC50: 0.97 microM and 0.56 nM, respectively). U-95666A (1-1000 microM), selective for the D2 receptors, showed no significant effect on cAMP, while pramipexole (0.1-100 microM), a D3 preferring agonist, did not elevate cAMP. These data suggest that primary cerebellar granule cell cultures are an excellent model for measuring D1 dopamine receptor-mediated changes in cellular cAMP. The results are discussed with reference to the relationship between the D1 receptor-stimulated increase in cAMP formation and the induction of dyskinesia in humans by these anti-parkinsonian drugs.