D-Poptimal Design、QSAR、および組み合わせ検索アルゴリズムを使用した15レシドペプチドの活性類似体の設計

このレポートでは、15レシド抗菌ペプチドCAMEL0の新規類似体の合理的な設計について説明しています。60のアナログのトレーニングセットを導出するために、制約されたD最適な設計が実行されました。定量的構造活性関係（QSAR）を説明する部分的最小二乗（PLS）モデルは、2つの公開された2つのパラメーターセットを使用して、最初にペプチドに対して導出されました。新しい「設計パラメーター」は、ペプチドが細胞膜と相互作用するメカニズムの仮説モデルで特定された重要な構造的特徴に基づいています。PLS法の拡張では、影響統計を使用して、モデル予測に大きな効果を持つ化合物の重みを減らしました。CAMEL0からの7つのポイント変異を含む最も強力なアナログCamel135は、Camel135の平均マイク値が、テストされたパラメーターセットの約半分であり、Z-scalesがemserを使用してemsraを使用してemsraを予測するZ2-Valuesを提供しました。3番目の公開されたペプチドパラメーターの予測能力は、PLSモデルのパラメーターと比較することがわかりました。

This report describes the rational design of novel analogues of a 15-residue antibacterial peptide CAMEL0. A constrained D-optimal design was carried out to derive a training set of 60 analogues. Partial least squares (PLS) models describing quantitative structure-activity relationships (QSARs) were initially derived for the peptides using two published and one novel parameter set. The novel "Design parameters' were based on key structural features identified in hypothetical models of the mechanisms by which peptides interact with cell membranes. In an extension of the PLS method, influence statistics were used to decrease the weighting of compounds having a large effect on model predictions. A combinatorial search algorithm was developed which used PLS models as predictors to select a test set of 39 peptides with high predicted potencies. Within this set, the most potent analogue CAMEL135, which contained seven point mutations from CAMEL0, was identified. For a panel of 24 bacteria, the mean MIC value of CAMEL135 was approximately half of that for CAMEL0. For the parameter sets tested, covariance functions derived from Z-scales gave highest Q2-values for the training set, whilst the model using the the 'Design parameters' gave least error when predicting the activity of the test set. The predictive ability of a third published set of peptide parameters was found to compare favourably with that of the parameters used in the design. Analysis of the PLS models indicates that hydrophobicity and amphipathicity are the most important features influencing activity for this class of compound.