キノリンおよびイソキノリンによる第II相薬物代謝酵素活性の選択的誘導

キノリン、および程度は低いがイソキノリン (75 mg/kg、毎日 3 日間) で治療したラットは、シトクロム P450 濃度や CYP1A、CYP2B、CYP2E、および CYP3A 選択活性を誘導することなく、第 II 相薬物代謝酵素活性の誘導を示しました。キノリンによって誘発された 4-ニトロフェノール、1-ナフトール、およびモルヒネに対する UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ活性の上昇 (1.9 ～ 2.7 倍) は、イソキノリンによって誘発されたもの (1.4 ～ 1.8 倍) よりも大きかった。エストロンおよびテストステロンに対する UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ活性は、どちらの化合物によっても増加しませんでした。ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ活性は、キノリンによってのみ増加しました（2.7倍）。 NAD(P)H キノン酸化還元酵素活性は、キノリンとイソキノリンによって 2 倍増加しました。サイトゾルのグルタチオン S-トランスフェラーゼ (GST) 活性は、両方の薬剤によって同様に (約 20%) 増加しました。キニーネ (75 mg/kg) またはクロロキン (150 mg/kg) でラットを同様に治療すると、1-ナフトールのグルクロン酸抱合と GST (キニーネのみ) 活性が増加しました。 75 mg/kg では、クロロキンは第 II 相酵素活性に影響を与えませんでしたが、第 I 相酵素 CYP1A のわずかな上昇を引き起こしました。これは、7-エトキシレゾルフィンデエチラーゼ活性の上昇と、シトクロム P450 CO 複合体の吸光度最大値へのわずかな浅色シフトから確認されました。キノリンおよびイソキノリン処理 (n = 14) では、4-ニトロフェノールおよびモルヒネに対するミクロソームエポキシドヒドロラーゼ活性と UDP-グルクロン酸転移酵素活性の間の相関係数 (R) はそれぞれ 0.96 および 0.92 であり、高度に調整された誘導が示唆されました。 NAD(P)H キノンオキシドレダクターゼの最も高い相関関係は、4-ニトロフェノールおよびモルヒネに対するミクロソームエポキシドヒドロラーゼおよび UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ活性との相関でした (R 約 0.78)。 GST とミクロソームエポキシド加水分解酵素および NAD(P)H キノンオキシドレダクターゼ活性の間の相関係数は約 0.49 でした。ナフタレンの窒素複素環類似体であるキノリンおよびイソキノリンは、第 II 相薬物代謝酵素の選択的誘導が可能な単純な窒素含有多環芳香族薬剤のリストに加わりました。二環内の単一の複素環式窒素原子の位置は、誘導応答の大きさと幅に影響を与えます。かさ高い環置換基 (キニーネ、クロロキン) を追加すると、誘導応答が減少しました。

Rats treated with quinoline, and to a lesser extent, isoquinoline (75 mg/kg, daily for 3 days) showed induction of phase II drug metabolizing enzyme activities without inducing either cytochrome P450 concentration or CYP1A-, CYP2B-, CYP2E-, and CYP3A-selective activities. Elevations of UDP-glucuronosyltransferase activities towards 4-nitrophenol, 1-naphthol, and morphine elicited by quinoline (1.9- to 2.7-fold), were greater than those elicited by isoquinoline (1.4- to 1.8-fold). UDP-glucuronosyltransferase activities towards estrone and testosterone were not increased by either compound. Microsomal epoxide hydrolase activity was increased only by quinoline (2.7-fold). NAD(P)H quinone oxidoreductase activity was increased 2-fold by quinoline and isoquinoline. Cytosolic glutathione S-transferase (GST) activity was increased similarly (approximately 20%) by both agents. Similar treatment of rats with either quinine (75 mg/kg) or chloroquine (150 mg/kg) increased 1-naphthol glucuronidation and GST (quinine only) activities. At 75 mg/kg, chloroquine did not affect any phase II enzyme activities but caused a minor elevation of a phase I enzyme, CYP1A; ascertained from an elevation of 7-ethoxyresorufin deethylase activity and a small hypsochromic shift to the absorbance maximum of the cytochrome P450 CO-complex. With quinoline and isoquinoline treatments (n = 14), the correlation coefficients (R) between microsomal epoxide hydrolase and UDP-glucuronosyltransferase activities towards 4-nitrophenol and morphine were 0.96 and 0.92 respectively, suggesting a highly coordinated induction. The highest NAD(P)H quinone oxidoreductase correlations were with microsomal epoxide hydrolase and UDP-glucuronosyltransferase activities towards 4-nitrophenol and morphine (R approximately 0.78). Correlation coefficients between GST and microsomal epoxide hydrolase and NAD(P)H quinone oxidoreductase activities were approximately 0.49. Quinoline and isoquinoline, nitrogen heterocyclic analogs of naphthalene, join the list of simple nitrogen-containing polycyclic aromatic agents capable of selective induction of phase II drug metabolizing enzymes. The position of the single heterocyclic nitrogen atom in the bicyclic ring influences the magnitude and breadth of the induction response. The addition of bulky ring substituents (quinine, chloroquine) reduced the induction response.