細胞内ATPレベルは、アポトーシスまたは壊死による細胞死の運命を決定する

アポトーシスと壊死は細胞死の形態学的に異なる症状ですが、アポトーシスといくつかの壊死は、死を運転する死駆動のインターロイキン1beta変換酵素ファミリープロテアーゼと抗細胞死タンパク質Bcl-2を含む死のシグナル伝達経路の共通の特徴を共有します。アポトーシスと壊死を受けている細胞の1つの明らかな生理学的違いは、ATPの細胞内レベルにあります。この研究では、ATP枯渇条件下でのより長いインキュベーションが壊死細胞死をもたらすため、アポトーシスが細胞内ATPレベルに依存するかどうかの問題に特に対処しました。ミトコンドリアF0F1-ATPasesの阻害剤とグルコースを含まない培地中の細胞のインキュベーションは、細胞内ATPレベルを低下させ、FAS/APO-1刺激アポトーシスを完全にブロックします。解糖または酸化的リン酸化により供給されたATPは、アポトーシス細胞死経路を回復します。ATPの枯渇は、CPP32/YAMA（-like）プロテアーゼのFAS誘発性活性化のブロックにもつながり、プロテアーゼの活性化後にATPが枯渇すると、その後のアポトーシスが著しくブロックされます。したがって、ATP依存のステップは、アポトーシスシグナル伝達におけるCPP32/ヤマ（-like）プロテアーゼ活性化の上流と下流の両方で存在します。カルシウムイオノフォアによる治療は、ATPサプライニング条件下でアポトーシスを誘導しますが、ATP枯渇条件下で壊死性細胞死を誘発し、ATPレベルが細胞死の症状の決定因子であることを示しています。

Although apoptosis and necrosis are morphologically distinct manifestations of cell death, apoptosis and some necroses share common features in the death signaling pathway involving functional steps of death-driving interleukin 1beta-converting enzyme family proteases and anti-cell death protein Bcl-2. One evident physiological difference in cells undergoing apoptosis versus necrosis is in intracellular levels of ATP. In this study, we specifically addressed the question of whether apoptosis depends on intracellular ATP levels, since longer incubation under ATP-depleting conditions results in necrotic cell death. Incubation of cells in glucose-free medium with an inhibitor of mitochondrial F0F1-ATPases reduces intracellular ATP levels and completely blocks Fas/Apo-1-stimulated apoptosis. ATP supplied through glycolysis or oxidative phosphorylation restores the apoptotic cell death pathway. ATP depletion also leads to a block in Fas-induced activation of CPP32/Yama(-like) proteases, and when ATP is depleted after the activation of the proteases, subsequent apoptosis is significantly blocked. Thus, ATP-dependent steps exist both upstream and downstream of CPP32/Yama(-like) protease activation in apoptotic signal transduction. Treatment with the calcium ionophore induces apoptosis under ATP-supplying conditions but induces necrotic cell death under ATP-depleting conditions, indicating that ATP levels are a determinant of manifestation of cell death.